吸入糖皮质激素对哮喘患儿身高的影响
2014/11/13
重庆医科大学附属儿童医院呼吸中心 400014
哮喘是儿童最常见的慢性疾病之一。吸入糖皮质激素（ICS）能减少哮喘的急性发作及相关死亡率，但部分医务工作者及患儿家属对ICS应用是否影响哮喘患儿身高有所担忧。近年有文献报道ICS对哮喘患儿身高的影响与开始吸入的年龄、ICS种类、剂量、吸入装置等多种因素有关。提示在临床实践中，哮喘患儿长期使用ICS，需考虑使用尽可能小的有效剂量，达到最理想的疾病控制状态。
哮喘全球诊疗指南GINA(Global Initiative for Asthma)提倡并推行吸入糖皮质激素（ICS）作为支气管哮喘控制和维持治疗的一线药物，长期使用ICS已被证实其有效性，包括减轻气道高反应性、改善肺功能及喘息症状、缓解气道的病理性重塑。尽管ICS的有效性在临床上得到广泛的认可，仍有部分学者担心其潜在的对儿童身高增长抑制的影响。于是引发了大量的相关研究来证实。目前大部分研究的文章主要是对短期、中期生长的影响，对终身高的影响的研究排在其次，这可能是受到随访条件的限制。在研究的开展过程中，为了规避青春期出现生长高峰的混杂因素影响，大部分选择了以青春期前患儿为研究对象。同时，研究会受到另外一些混杂因素的影响，诸如哮喘疾病本身对生长发育及骨龄的影响，特别是重症哮喘或者控制欠佳的哮喘。尽管部分试验有研究方法的局限，但是目前研究ICS对身高的影响获得了一定的研究成果，且得到广泛的认可。现就ICS对哮喘患儿生长发育影响做如下综述：
一、ICS对哮喘患儿身高的影响
1、不同ICS药物种类
1.1 丙酸氟替卡松（fluticasone，FP）：FP是英国葛兰素史克公司于1993年推出的产品[1]，商品名是辅舒良、辅舒酮，尤其是复合型吸入剂沙美特罗/氟替卡松,已经成为哮喘控制和治疗的主要药物之一。Christine A. Sorkness等[2]对285名轻中度哮喘患儿（6～14岁）进行了研究，比较单用FP、联合FP和沙丁胺醇、孟鲁斯特钠三组，结果为48周的身高增长水平差异没有统计学意义。提示哮喘患儿对氟替卡松的耐受性较好。氟替卡松的首过代谢率很高，经过胃肠道吸收的那一部分，变成了不活跃的代谢产物，其全身生物利用度并不大，从而所致全身的副作用是微不足道的。但这个结果与Theresa W. Guilbert[3]的研究结果不一致，T. W. Guilbert[3]在285名具有哮喘高危因素或者哮喘预测指数（API）阳性的学龄前期（2～3岁）患儿中使用FP及安慰剂对照进行多中心随机对照研究（PEAK study），治疗2年后，FP组的平均身高增长值较安慰剂组少1.1cm，第一年内FP组比安慰剂组对生长速率的抑制作用更明显，而在研究的第二年，两组的生长速率是相近的。
1.2：布地奈德（budesonide，BUD)：日本一项随机双盲平行研究[4]中，纳入了136名5～10岁的初次诊断哮喘的患儿，研究持续性BUD、按需BUD和色甘酸钠三组对比，其骨密度和身高是研究的主要结果。持续BUD会引起骨密度小幅度的下降，抑制身高的增长。在研究开始的6个月内，持续BUD组比色甘酸钠组生长速率减少2cm/y；但是6个月之后，两组之间生长速率的差距逐渐缩小；直到18个月研究结束时，持续BUD组比色甘酸钠组生长速率仅减少1cm/y，按需BUD组与色甘酸钠组差异无统计学意义。
美国一项多中心随机对照研究项目（CAMP）[5]设计目的是为了研究评估长期使用ICS（4～6年）对哮喘患儿的生长发育的影响。该研究评估1041名5～12岁的轻中度哮喘患儿，对比ICS（BUD 200ug bid）、非ICS（奈多罗米8mg qd）及安慰剂三组。在头2年期间，ICS组的生长速率较安慰剂组有明显的减慢，但是之后，ICS组的生长速率逐渐追赶上正常水平。直到研究结束时，ICS组的身高增长比安慰剂组少1.1cm。这个结果与Romain A Pauwels[6]等开展的一项大规模人群的RCT研究结果相接近，其结果为第1年身高增长较对照组同样减少了约1.0cm。提出布地奈德对青春前期轻中度哮喘患儿的生长速度会产生极小幅度的影响。
1.3：二丙酸倍率米松（beclomethasone dipropionate，BDP）：Allan B. Becker等[7]进行了一项多中心随机双盲对照研究探讨青春前期哮喘患儿使用BDP对其线性生长的影响，研究对象是360名青春前期的轻度哮喘患儿，随机分配三组：BDP组、孟鲁斯特组和空白组，研究持续56周，结果得出：BDP组的线性生长速率明显低于安慰剂组和孟鲁司特组，差异有统计学意义。同样地，Fernando D Martinez等[8]进行了一项5个医学中心的随机双盲安慰剂对照研究，研究5～18岁儿童及青少年使用BDP，结果显示BDP的持续使用与安慰剂比较，其线性生长速率较之减少1.1cm，提示BDP对哮喘患儿的身高具有一定抑制作用，国内目前已未使用。
1.4：环素奈德（Ciclesonide，CIC）：CIC是一种新型的ICS。在被吸入呼吸道之后，CIC才被肺内的酯酶所激活，发挥其生物学效应，从而具有较低的经口生物利用度、快速清除率以及高的血浆蛋白结合力。有一项多中心随机双盲安慰剂对照的意向性研究[9]，评估CIC对轻度哮喘患儿生长的影响，将661名青春前期的儿童随机分为CIC40ug/d、CIC160ug/d及安慰剂三组，治疗1年，线性生长速度是其研究的主要指标，结果提示CIC（即使使用到最高剂量）对青春前期儿童的生长速度并没有产生明显影响。
1.5：氟尼索松（flunisolide-HFA）：George W. Bensch等[10]对218名青春前期轻度哮喘的患者进行了维持1年的随机双盲安慰剂对照研究，对比flunisolide-HFA和安慰剂，生长速度及骨成熟度是主要结果，结果是在允许使用的最高剂量下，氟尼索松并不抑制身高的增长及骨成熟。
1.6：糠酸莫米他松（Mometasone Furoate，MF）：David P. Skoner等[11]对187名青春前期的轻度哮喘患儿进行了随机双盲安慰剂对照研究，比较MF-DPI 100ug qd、100ug bid，200ug qd及空白组，持续52周，生长速度是主要结果，结果显示MF200ug qd（高于儿童推荐用量）对生长速度有抑制作用，而常规剂量MF对生长速度并无明显影响。
2.不同种类ICS之间的比较
由于各种ICS药物种类不同产生的结果并不相同。因此有学者将两种ICS之间做了比较研究，Agertoft L等[12]将CIC和FP进行了对比，在28例青春前期轻度哮喘的患儿中做了随机双盲安慰剂对照交叉研究，分别予以CIC 320ug/d、FP 375ug/d和安慰剂，连续12周，吸入装置是一致的，比较的结果是下肢生长速率，结果得出CIC与安慰剂相近，并不影响下肢生长速率；然而，相同剂量的FP与安慰剂相比，对下肢生长速率有抑制作用。但此篇文章仅讨论了CIC和FP的短期研究，并没有进行长期随访。另一研究[13]纳入621名青春前期哮喘患儿，将CIC160ug/d 与BUD400ug/d进行比较，得出CIC在对身高抑制等副作用方面比BUD更小，在身高增长的安全性方面优于BUD。此外，Ferguson, A. C.等[14]对比FP100ug bid 和BUD200ug bid，对233名学龄期哮喘患儿进行了12个月的随机双盲研究，FP组的生长速率优于BUD组，提示FP与相同治疗剂量的BUD相比较，其对生长速度的影响作用更小。
3.不同吸入装置之间比较
Wolthers. O.D等[15]开展了一个随机双盲交叉实验，对比两种不同吸入装置（储雾器与雾化吸入）的BDP对26名青春前期的轻度哮喘患儿下肢生长速度影响的短期研究，结果显示两种设备对下肢生长速率的影响并没有明显差异。
4.同一种ICS的不同添加物形式之间
Wolther.O D[16]对BDP-HFA(hydrofluoroalkane,氢氟烷烃)组、BDP-CFC(chlorofluorocabon,含氟氯烃)组及安慰剂组进行了随机双盲交叉研究，比较两种形式的BDP均会引起下肢生长速度的减慢，但是两种不同形式的BDP组之间差异没有统计学意义。由于CFC（含氯氟烃）可引起大气臭氧层的破坏，从环境保护出发，含CFC的产品已逐渐被淘汰。该研究提示HFA与CFC对身高的影响并没有明显差异，支持HFA可以良好的替代CFC。
5.联合治疗与单一治疗
Bisgaard, H等[17]对341名青春前期的哮喘患儿进行随机对照研究，研究ICS联合LABA与单用ICS相比较，12个月后联合治疗组的身高比单一ICS组的身高水平多1cm。
二、停止使用ICS后的一段时间内，哮喘患儿的身高改变情况
在此基础上，作者进而继续对该PEAK研究[3]中剩余可随访到的204名研究对象进行了再延长1年的事后研究分析[18]，探究停药后2年内的身高改变水平，结果提示，FP停药之后的2年内，FP组与安慰剂组的身高增长差异无统计学意义。但是亚组分析提示：进入研究队列时的年龄越小及体重越低的人群，停药后生长速率的追赶效果并不理想，相比起安慰剂组，停药后的生长速率有明显的下降。考虑相关原因可能为越小的患儿吸入了更多剂量的ICS。同时，该研究提出：年龄越小（小于2岁）的患儿对FP的应答及FP的疗效观察并没有年长儿理想，同时存在更大剂量ICS的暴露，生长速率受抑制的副作用更明显，故ICS在此类人群中的使用需谨慎。
与PEAK研究[3]相类似，上述所提及的美国多中心随机对照研究项目（CAMP）[5]，其研究结果显示：ICS组比安慰剂组身高增长少1.1cm。但是在治疗中断约4.8年后，BUD患儿的身高仍然比空白组矮0.9cm[19]。提示停药过后的数年内，虽然ICS组的身高有所追赶，生长速度会有所代偿，ICS组与安慰剂组之间平均身高的差距有所缩短，但是仍然有差距。ICS的身高抑制作用在学龄期的患儿中明显一些，在患儿进入青春期后，这种抑制作用会被明显削弱，从而加强其后来的追赶作用。
三、长期ICS的使用对哮喘患儿终身高（成年身高）的影响
一项纵向研究[20]调查142名平均年龄为9.2岁的吸入不同剂量ICS的哮喘患儿，其终身高的水平并没有受到影响。但这是一个非盲的研究，且可以使用的对照样本数目过于少。对比之下，CAMP[5]相关的另外一篇研究[21]是针对终身高的大样本量的随机对照试验。研究者对CAMP[5]的研究对象进行了长期的随访研究，直到患儿达到成年，评估了1041名研究对象中943名患儿的终身高，结果显示使用BUD组的终身高较安慰剂组少1.2cm，比奈多罗米组少1.0cm，故ICS对身高的影响可能不是一过性的。在使用ICS的头1～2年，ICS对身高的抑制作用明显，随着使用ICS时间的延长，身高被抑制的作用并没有进行性的加重，反而是逐渐变得不明显，但是之前的抑制作用所产生的身高水平的降低可能会影响到终身高。综上所述，在临床工作中，ICS对身高的影响以及其治疗的效果应该详尽告知于患儿家属，平衡利弊，注意生长发育监测，以期ICS在治疗哮喘中的使用能够获得最大的益处，使ICS对身高的影响尽量降到最小，争取使用最低的有效剂量，达到哮喘症状的最佳控制[22]。
参考文献
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