非典型病原体在支气管哮喘发病中的作用
2014/11/13
李晓 陈卓昌
河南省人民医院呼吸科 450003
河南省人民医院呼吸科 450003
一直以来，人们认为呼吸道非典型病原菌感染在哮喘发病和哮喘恶化中可能起到重要作用。其中，肺炎衣原体是胞内病原菌，它的基因组大小为1.23 Mb ，包括 1,073个开放阅读框架；可以引起纤毛功能障碍和支气管细胞上皮的破坏，导致喘鸣发作。支原体的基因较小，包括816,394个碱基对和 677个开放阅读框架，所以可能是兼性胞内病原体[1-3]。它可以通过荚膜结构粘附于气道上皮细胞，造成上皮损伤或者纤毛功能障碍。支原体和衣原体均可引起慢性感染。
与幽门螺旋杆菌在消化道溃疡的作用一样，非典型病原体的感染可能会导致持续气道感染。越来越多的证据表明支原体衣原体的持续感染在哮喘发病和持续中起到重要作用[4–6]。问题集中为两个：1.非典型病原体的的慢性感染是否与哮喘相关；2、慢性感染是否为哮喘加剧的危险因素之一。
衣原体
衣原体1989年被分离出来，是引起急性呼吸道疾病的非典型病原菌。血清学检测表明全世界40～60%的成年人感染过衣原体[7]。外周血单核细胞PCR检测表明大部分人群尤其是老年人存在衣原体菌血症[8]。有研究阐述过衣原体慢性感染在哮喘的发病中的作用，但是仍缺乏进一步的支持数据。
因为人群中衣原体抗体广泛存在，衣原体的血清学研究不太可靠[9]。最信服的研究方法是培养和/或者核酸分析法[10]。但是哪怕核酸分析法也会因为缺乏特异性和污染导致可靠性下降[11]。较新的自行组装PCR方法仍缺乏特异性。而最近研发的复合RT-PCR试剂盒被美国食品药物管理局批准[12]。关于衣原体在哮喘发作及恶化中的作用需要更多的应用这种分子生物学方法来研究。
支原体
同衣原体一样，因为检测方法缺乏特异性、敏感性，导致很多哮喘恶化及稳定期的研究缺乏可信度，现有的数据提示支原体感染在慢性感染中起到重要作用，而在哮喘恶化期的作用较小。哮喘恶化与急性病毒性呼吸道感染相关性更大[13]。很多之前感染过支原体的人群，血清里可以检测到低水平的支原体IgG抗体。这导致仅基于血清学检测的研究更没有说服力。最近两项研究显示与非哮喘儿童相比，支原体感染的儿童和哮喘儿童体内IgG反应缺陷。在这之前也有报道称，哮喘儿童对支原体感染的免疫反应有缺陷[14,15]。支原体IgM抗体可以在初始感染后持续数月或者数年。在慢性哮喘中，血清学检测支原体阴性的部分患者PCR检测为阳性[16,17] 。不管是在急性期还是恢复期，抗体滴度或者培养都不能准确诊断支原体感染[18]。
慢性哮喘中，支原体感染后肺功能的改变会持续很长时间[19-22]。 但是流行学数据相反。Sabato等人调查了108哮喘儿童和64位健康儿童，发现相比对照组，在支原体感染后3年，哮喘儿童的FEV1 和FEF50降低。Marc等人发现支原体感染的23位儿童在感染后3年里肺功能正常，肺一氧化碳弥散量降低[21]。最后，Kjaer等人通过对感染支原体儿童2年后肺功能的检测来研究支原体感染对肺功能的长期影响，却没有得出结论[22]。以上说明目前支原体感染对肺功能的长期影响没有最后定论。
核酸技术、细菌培养及血清学检测或者这些方法的联合为支原体感染和慢性哮喘之间的研究提供了强有力的证据[14,16,17,23,24]。2001年Martin等人研究发现，在入选的55例哮喘患者中有23例上呼吸道、下呼吸道或者整个呼吸道的支原体PCR结果阳性，其中10人下呼吸道支原体阳性[17]。只有1例非哮喘患者支原体PCR阳性；没有一例非哮喘患者的IgG或者IgM有显著升高。另外发现，没有吸入糖皮质激素的哮喘患者更容易有PCR的阳性结果。相应的，在动物模型中，吸入糖皮质激素的老鼠肺实质中支原体的检出率降低[25]。Sutherland等人想重复并深入这项研究，但是发现成人哮喘中支原体PCR阳性的比例较低(13%)[23]。可能是因为在治疗过程中除了大环内酯类药物的应用外还包括一天两次的吸入糖皮质激素；并且该研究没有设置对照组。
相反的，其他一些研究者没有发现哮喘患者的支原体增高。在一项5年的研究中发现Atkinson等人通过咽试子检查发现哮喘儿童与对照组的支原体PCR检测阳性率没有差别[15]。Wood等人用一个更敏感的PCR方法测定及抗原捕获EIA去检测基因及蛋白，发现哮喘组和对照组均有较高的支原体存在率，这种方法比较新颖，还需其他实验室来证实[26]。不治疗的哮喘儿童。在哮喘患者的气道中支原体是否增加，或者哮喘某一阶段，还不清楚。
哮喘的抗生素治疗
如果说支原体和衣原体的慢性感染在哮喘发病中起到重要作用，那么抗生素比如大环内酯类和四环素类应该对肺功能改善及慢性肺部感染有益。但是，除了抗菌活性，大环内酯类和四环素类还有抗炎性，这使其在哮喘中的作用变得复杂[2，27]。目前至少12项随机双盲对照试验来评估哮喘中大环内酯类治疗的效果。其中最近的Meta分析表明3周或者更长时间的大环内酯类治疗，患者FEV1没有提高，但是最大流量峰值、症状、生活质量和气道高反应得到改善[28]。Kraft等人的对照研究发现55例稳定期成人哮喘患者接受6周克拉霉素治疗，结果只在支原体PCR阳性的哮喘组中的患者肺功能（FEV1）得到提高[29]。这是支持我们假设的最好证据。Sutherland和同事试图重复这个实验，结果因为没有收集到足够能达到统计学意义的支原体PCR检测阳性的患者而失败[23]。关于四环素的研究比较少，没有过系统的报道。最近一项研究表明米诺环素治疗8周可以减少糖皮质激素的用量及FVC预测百分比和症状，FVC及FEV1预测百分比相比对照组接近有统计学意义[30]。Kraft等人的结果显示，根据不同的感染程度，支气管肺泡灌洗液和支气管壁组织的核酸检测可以用来评估慢性非典型病原体感染在慢性哮喘中的作用。
总结
哮喘作为一种慢性气道炎症，在全球有很高的发病率和死亡率，增加了健康资源的负担。非典型病原体在哮喘发病中有重要作用；在哮喘患者中使用抗生素杀灭支原体治疗有效。在不远的将来，疫苗和抗生素治疗将成为治疗哮喘的重要部分。
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