哮喘联盟

 方 萍 
西安交通大学第二附属医院呼吸内科 710004
 

   支气管哮喘是以气道慢性非特异性炎症、可逆性气流阻塞和气道高反应性为特征的呼吸系统常见疾病。临床上约有5-10%的哮喘患者气道壁结构发生改变，成为“难治性哮喘”。来源于诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthases,iNOS）的一氧化氮（nitric oxide， NO）和相关产物包括二氧化氮（nitrogen dioxide，NO₂）和过氧硝酸盐组成的活性氮（reactive nitrogen species，RNS）引发的氮化应激（Nitrative stress）在哮喘气道炎症和气道重塑中发挥了重要作用^[1-3]。有研究表明一种新发现的CD4+T细胞亚群Th17细胞的主要细胞因子IL-17与哮喘患者呼出气NO（fractional expiratory NO,FeNO）密切相关^[4,5]。下文将回顾近年来IL-17与iNOS/NO信号通路的关系在哮喘领域的研究进展。

   （1）IL-17在哮喘气道重塑中的作用

   Th17细胞亚群是继Th1、Th2亚群之后新近发现的CD4+T细胞亚群之一，它主要分泌IL-17A （也被称为IL-17）、IL-17F和IL-22，通过诱发自身免疫和调动天然免疫促进组织炎症并调控宿主的粘膜免疫防御功能。传统观点认为Th2免疫反应所诱发的嗜酸粒细胞性气道炎症是哮喘显著而唯一的特征，但这一理论并不能解释临床所有现象。但自从1995年IL-17被发现以来，人们逐渐将关注转移到Th17细胞与难治性哮喘的关系上来^[6-8]。已有大规模临床研究发现难治性哮喘患者痰液及气道壁中性粒细胞比例及IL-17均明显升高。而IL-17缺陷小鼠哮喘气道重塑程度较野生型小鼠明显减轻，将Th17细胞移植入哮喘小鼠模型将加重气道高反应性和激素抵抗性炎症^[9,10]。

   IL-17和IL-17F分别与各自的受体IL-17RA和IL-17RC结合发挥生物学效应。前者广泛表达于上皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、树突状细胞和血管内皮细胞以及外周血T淋巴细胞，后者主要表达于前列腺、软骨、肝、肾、心脏和肌肉等组织细胞^[6]。早在2003年就有人提出IL-17可能是中重度哮喘患者气道重塑的关键因子，它与TGF-β、IL-11一起参与了气道壁I型和III型胶原的沉着^[11]。有研究发现重度哮喘发作患儿血清中分泌IL-17的CD4+细胞、血清IL-17水平以及FeNO均与患儿哮喘发作严重程度呈正相关，IL-17中和抗体的产生抑制了痰液中iNOS的水平^[4,5]。Shin等（2010）的研究结果则提示 iNOS在病毒诱导哮喘模型中的作用依赖于Th1和Th17反应^[5]。

   （2）iNOS/NO信号通路在哮喘气道重塑中的作用

   NO于1980年被发现，1987年被证实，1988年发现者因此获得诺贝尔奖。它是由NOS作用于L-精氨酸产生。依据来源不同，呼吸系统NO主要分为两大类，即包括源自神经的NOS（neuronal NOS，nNOS）和源自内皮的NOS（endothelial NOS， eNOS）在内的内源性NOS（constitutive NOS， cNOS）产生的NO，以及诱导型NOS（inducible NOS，iNOS）产生的NO。前者在呼吸系统主要发挥维持免疫稳态以及舒张支气管、血管平滑肌等生理作用，后者则是参与哮喘气道慢性炎症的重要信号分子，被认为是反应气道炎症的特异性指标^[1]。iNOS生理状态下表达很低，气道炎症时由促炎因子诱导并活化，产生过量的NO促进氮化应激、加剧气道炎症^[13，14]。

   呼吸系统iNOS广泛表达于气道上皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞以及多种炎症细胞，可被多种内源性细胞因子、化学因子以及外源性细菌、病毒、变应原、缺氧、肿瘤等激活^[1,12,13]。iNOS产生的NO与超氧阴离子结合产生RNS，诱发“氮化应激”促进气道炎症，尤其是基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMP）的激活和前炎症因子TNF-α的产生。过量的RNS可导致组织损伤，它的主要成分过氧硝酸盐还可引起肺纤维化胶原沉积，通过激活成纤维细胞TGF-β1继而激活层粘连蛋白和VEGF促进气道重塑、组织纤维化和基质胶原沉着^[15,16]。

   （3）IL-17在哮喘气道重塑中对iNOS/NO信号通路的调控

   调控iNOS表达的细胞因子网络非常复杂，包括上调iNOS表达的IFN-γ、TNF-α、IL-1β和 IL-6以及下调iNOS表达及活性的TGF-β、 IL-4、 IL-10 和IL-13。呼吸系统IFN-γ、TNF-α、IL-1β上调iNOS产生的NO占据明显优势^[1-3]。自从Attur等发现IL-17对人移植软骨细胞NO的调节作用后^[17]，大量研究相继证实IL-17能够促进软骨细胞、星形胶质细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞iNOS表达^[1-3,17]。但细胞不同，IL-17作用机制则不同，部分是直接作用，部分是与TNF-α、IL-1β或IFN-γ协同作用。截至目前，有关IL-17调控iNOS表达的研究仍主要集中于软骨细胞，仅有个别研究探讨了IL-17在鼠成纤维细胞、血管内皮细胞调控iNOS表达的机制^[18,19]。

   以往研究表明iNOS启动子包含大约24个转录因子结合部位，它的表达调控主要处于转录阶段 ^[18]。干扰素调节因子（IRF）-1和核转录因子（NF）-κB是近年发现的与iNOS表达最为密切的转录因子。此外，翻译和激活转录因子（STAT）1和激活蛋白（AP）-1也参与了iNOS的转录调节。有丝分裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）和Janus激酶（JAK）/STAT依赖的信号通路可能介导了上述转录因子的表达和活化。而有关IL-17RA下游信号通路的研究表明，NF-κB和MAPK是IL-17RA下游重要的信号分子^[19,20]。因此IL-17在哮喘气道重塑中可能通过某种潜在机制发挥对iNOS/NO信号通路的调控作用。

   种种迹象表明，IL-17在哮喘气道重塑中作为上游促炎因子可能对气道iNOS/NO信号通路具有重要调控作用。但有关其调控的靶点及具体机制仍需深入探讨。探究结果将有助于寻求新的难治性哮喘的防治策略。

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