吸入装置的原理及不同年龄患儿中的合理应用
2014/03/03
刘长山
天津医科大学第二医院儿科 300211
吸入疗法是所有年龄儿童哮喘治疗的基石，不同年龄儿童常需要不同的吸入装置携带药物以获得有效的治疗。1955年，第一个加压定量气雾剂（pPMDI）在瑞克实验室问世，结束了自19世纪以来仅有压缩空气雾化泵（射流雾化泵）一种药物气溶胶传输装置的局面。1960年代超声雾化泵开始应用，1971年研制出用于吸入色甘酸钠的第一个干粉吸入器（DPI）—Spinhaler。随后研制出呼吸驱动的pMDI（breath-actuated pMDI，BA-pMDI）装置，BA-pMDI仅在吸气时传输药物，避免了在不当时机吸入引起的pMDI常见的应用错误。为改善使用pMDI难以协调的状况，使来自pMDI的药物气溶胶储存在储雾罐内，在有限时间内吸入达到治疗效果，自1970年代后期，由开口的管状储雾罐（open-tube spacer），经单向阀握持储雾罐（valved holding chamber，VHC）或盲端储雾罐（reverse-flow spacer），直到目前的数种形状、大小、材质不同的储雾罐被相继研发和应用。出于环保的考虑，1990年代开始用氢氟烷（hydrofluoroalkane, HFA）替代氟利昂（chlorofluorocarbon, CFC）作为pMDI中的抛射剂。自1980年代后期起，可供选择的DPI装置种类也渐增多。目前，大多数欧洲国家已全部替代CFC-pMDI，2013年后，美国也不再使用CFC-pMDI。吸入装置的种类包括：pMDI、BA-pMDI、pMDI+储雾罐、DPI、雾化吸入（nebuliser）和软雾吸入器（soft mist inhaler）。天津医科大学第二医院儿科 300211
人体呼吸道与外界相通的解剖特点，为吸入治疗这一给药途径提供了便利。吸入治疗是通过气溶胶携带药物到达气道和肺。气溶胶（aerosol）是指固体微粒或液体微粒混悬于空气或气体中组成的分散体系，气溶胶具有气传性，但与气体分子不同。描述吸入药物气溶胶的术语有：空气动力质量中位数直径（MMAD，分割气溶胶大小分布的一半，在这个直径，50%的气溶胶粒子质量较大，另50%质量较小）；几何标准差（GSD，用于评估气溶胶粒子直径的离散性，多数治疗用气溶胶GSD范围为2～3）；空气动力当量直径[dae，是指实际气溶胶粒子在同样气体及相同引力下单位密度（1 g/cm3）虚拟球体的直径]；标识剂量（是指气溶胶装置每次驱动的药物质量，该剂量是定量的）；总释放量或输出量（TED，每次驱动喷射出的药物质量，是指实际到达口腔的吸入量）；微小粒子剂量（FPD，是指在TED中< 5 μm粒子的质量）；微小粒子部分（FPF，是指FPD占TED的比例）。吸入后的气溶胶粒子依其粒子大小的不同，以嵌顿，沉降和布朗运动沉积到气道和肺。> 5 μm的粒子常被嵌顿在口咽部或吞咽，粒子质量大、气流速度快都可使口咽部的嵌顿增多。最佳的传输气溶胶粒子（指在肺部沉积）大小范围，在成人为1～5μm，而在儿童还不清楚，由于气道直径狭窄和管腔内高速气流，儿童的这一范围可能更小。4～5μm的粒子多沉积在支气管或传导气道，而更小的粒子沉积到周边气道和肺。0.1～1μm的粒子常是通过布朗运动弥散及在撞击到气道壁后沉降。在较小的、周边气道存留时间较长，利于通过布朗运动和沉降方式完成大部分粒子沉积。基于上述，pMDI吸入应是在深呼气后，缓慢地充分深吸气2～3秒以上（成人为4～5秒以上），而后屏气。DPI吸入也是在呼气后，尽力深吸气并屏气5秒以上以抵抗内在气流，使粒子很好地沉积，DPI还需要一定的吸气流速（≥30L/分）以使粒子去聚合化。
pMDI是由抛射剂的热能转换而形成气溶胶，吸入时需要启动装置时吸气的协调。DPI是借助吸入空气的动能分散药物微粉为气溶胶，虽不需协调，但要有一定的吸气流量。BA-pMDI系呼吸驱动，在一定的吸气流量下（20～30L/分）自动驱动，但携载的药物种类有限，欧洲有沙丁胺醇和二丙酸倍氯米松、美国仅有吡布特罗的BA-pMDI制剂，我国尚无此类制剂。对于吸入驱动协调能力差的病人，BA-pMDI较pMDI有较好的肺部沉积。pMDI+储雾罐无需协调，使pMDI到口咽部的距离增加，从而减少了口咽部的药物嵌顿性沉积，更宜于吸入性糖皮质激素（ICS）pMDI的使用，但应注意塑料材质的储雾罐产生的静电影响。雾化泵是高速气流（射流式或氧气驱动，可雾化溶液和混悬液）或压电晶片高速震荡（超声）的能量切割药液分散雾滴而形成气溶胶，无需协调，但需提供动力且不便于携带。值得注意的是超声雾化泵，只能雾化溶液，不能雾化混悬液和粘稠的液体，因为对混悬液和粘稠液体，超声雾化仅能雾化其中的水分而不能雾化药物。软雾吸入器是通过一个触板用手动能量使药物溶液雾化为气溶胶，并由细小的喷嘴释放，其产生在口咽部沉积少而肺部沉积多的微薄雾，现有非诺特罗和异丙托溴胺联合的软雾吸入制剂等，国内尚未引进。
影响药物传输的因素除了装置的正确选择、装置应用得当、气溶胶粒子大小、病人依从性外，还有pMDI或雾化吸入的经口或经鼻吸入的选择、吸入治疗时哮喘的严重程度、药物受体的影响等因素。经口吸入较经鼻吸入更利于气溶胶传输至肺，而婴幼儿常需用pMDI+面罩储雾罐或用面罩雾化吸入，而就每公斤体重来讲，经鼻呼吸的婴幼儿与经口呼吸的成人，传输至肺的药量是相似的。肺部疾病如哮喘的严重程度影响吸入药物在肺部的沉积。研究显示当粘液栓、湍气流和气道阻塞增加时，药物在中央气道（大气道）沉积增加，而在周围气道沉积很少或无，这对支气管舒张剂在临床上影响不大，但对ICS意义重大。支气管舒张剂（β2肾上腺能激动剂）发挥有效作用的受体位于传输气道的平滑肌上，通过触发这些受体，使较大气道舒张。糖皮质激素受体分布于全部气道及哮喘的炎症区域，最佳的结果是，ICS吸入后广泛分布于整个气道。
5岁以下年幼儿的肺部疾病也常应用气溶胶吸入治疗，年幼儿的适应症多缺乏循证医学依据。下面将该年龄段儿童可采用的目前公认的吸入装置和吸入方法简要介绍。
0～3岁的儿童，因为其一般不能运用特定的吸入技术，所以只能采用带面罩的雾化吸入，或pMDI+带面罩的VHC。面罩应紧扣口鼻，否则将使药物肺部沉积量减少。值得注意的是，患儿的认知状态包括哭闹、激动、挣扎、睡眠和平静清醒状态均影响药物的肺部沉积率，平静清醒状态下，潮气量呼吸，药物在肺部沉积最佳，而哭闹、激动、挣扎都可使肺部沉积减少，而上气道沉积增加，对此，治疗可尝试在睡眠时进行。
3～5岁的儿童，指导其采用带口嘴的雾化吸入，或pMDI+带口嘴的VHC，由于经口吸入较经鼻吸入有更好地肺部沉积，而大部分3岁以上儿童可被教会经口嘴吸入。当应用带口嘴的雾化吸入时，正确吸入方式是正常的呼吸（用潮气量），间断深吸气。当应用pMDI+带口嘴的VHC时，最有效的吸入方式是正常、平静呼吸。若6岁以上，可用单次呼吸（single-breath）吸入，方法同上述不加VHC的pMDI，这较平静呼吸有更佳的肺部沉积。Schultz等对2～7岁儿童用不同大小的VHC，吸入沙丁胺醇pMDI制剂的有效呼吸次数进行了研究，其结论是，在年幼儿通过储雾罐/VHC进行的潮气量呼吸较预期的要大的多，用小容量的VHC（149ml或225ml）或500ml的改造过塑料软饮料瓶，2次潮气量呼吸是有效的；用大容量的VHC（750ml），3次潮气量呼吸有效。5岁以上儿童，吸气流速达到≥30L/分，可用DPI。有研究证实，在急症室，对儿童非危及生命的哮喘发作，用pMDI+储雾罐吸入β2肾上腺能激动剂与用雾化吸入该药比较，作用相似。在3～5岁，尤其是接近5岁及年龄略大于该年龄段的儿童，吸入装置的选择要个体化，应结合患儿的接受和理解能力、病情轻重、花费等综合因素做出选择。
欧洲呼吸学会（ERS）和国际药物气溶胶学会（ISAM）建议的装置具体操作步骤分别为：
pMDI+带面罩的储雾罐，用于≤3岁及任何不能有意识用口呼吸的病人。
①对混悬剂的pMDI摇动4到5次，摘掉pPMDI外帽，准备启动pMDI。
②将pMDI插入储雾罐尾部开口，并使之密闭。
③将连接好的pMDI+储雾罐的面罩紧密扣在患儿口鼻处。
④启动1次pMDI（即按压pMDI储药腔）至储雾罐。
⑤患儿应至少10次正常吸气和呼气到储雾罐。
⑥从面部取下pMDI+储雾罐。
⑦如需要下一次吸入，重复上述①～⑦步骤。
pMDI+带口嘴的储雾罐，用于3岁以上儿童，医生或家属确定儿童能够正确完成该吸入技术。①～②同pMDI+带面罩的储雾罐。③放置储雾罐口嘴至口并越过牙齿，而且用唇密闭包裹之。④启动1次pMDI（即按压pMDI储药腔）至储雾罐。⑤指导患儿用正常呼吸（潮气量呼吸）至少5次到储雾罐。用某些储雾罐时，通过观察活瓣运动可监测呼气和吸气。⑥如需要下一次吸入，重复上述①～⑤。⑦如吸入ICS后，用清水漱口。
雾化吸入①组装雾化管、雾化杯及口嘴或面罩。②将药物加入雾化杯，量不超过推荐充填量。③连接到氧气管道（流量6～8L/分）或射流雾化泵。④将口嘴放入口中，并使唇密闭环绕之（或将患儿合适的面罩密闭覆盖其口鼻）。⑤给药期间要保持雾化器的垂直。⑥应正常的吸气和呼气（潮气量），间断深吸气至雾化器溅射或无气溶胶产生。⑦若治疗必须中断，应关掉设备以避免浪费。⑧治疗完成后，取下口嘴或面罩。⑧遵雾化器说明书拆除并清洁雾化器。⑨应用不同于传统射流雾化装置时，在病人使用前，临床医生应认真审核产品说明书后指导其使用。
结合我国现有常用装置，建议不同年龄段儿童吸入装置的选择为，0～3岁pMDI+带面罩的储雾罐；≥3岁pMDI+储雾罐（带口嘴或带面罩，若能经口呼吸选择带口嘴的储雾罐）；5岁以上可用DPI；6～7岁以上若协调能力好，可用pMDI；雾化泵作为各年龄段的二线选择（依据个体情况选择带面罩或带口嘴）。除考虑年龄因素外，还可依据协调能力和吸气流量选择吸入装置，见表1。吸入装置的选择应基于有效性、花费、安全性、方便、吸入装置的更换和个体化。
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