嗜酸粒细胞性支气管炎及其与哮喘的关系
2014/03/03
赖克方
（广州呼吸疾病研究所，呼吸疾病国家重点实验室, 广州医科大学附属第一医院 广东 广州 510120）
（广州呼吸疾病研究所，呼吸疾病国家重点实验室, 广州医科大学附属第一医院 广东 广州 510120）
关键词：嗜酸粒细胞性支气管炎；支气管哮喘；慢性咳嗽
嗜酸粒细胞性支气管炎（EB）是慢性咳嗽的重要原因，临床上表现为慢性刺激性干咳或咳少许黏痰，诱导痰嗜酸粒细胞（Eos）增高，糖皮质激素治疗效果良好，但患者肺通气功能正常，无气道高反应性，峰流速变异率正常[1]。既往由于没有开展诱导痰细胞学检查，包括EB在内的很多慢性咳嗽患者被漏诊误诊[2]。近年来国内外研究发现有10%～30%的慢性咳嗽是由EB引起[3-5]。EB作为慢性咳嗽的常见病因已成为广大专家的共识，2005年中国《咳嗽的诊断与治疗指南》和2006年美国咳嗽的诊断与治疗指南均将EB作为一种独立的疾病列入慢性咳嗽的常见病因[6,7 ]。
病因与流行病学
部分患者存在变应性因素，与吸入变应原有关，如尘螨、花粉、蘑菇孢子等，也有职业性接触化学试剂或化学制品所致的报道，如乳胶手套、丙烯酸盐[8]。日本Ogawa等报导1例EB，系由于应用抗类风湿性关节炎抗氧化剂布西拉明（bucillamine）所致。与吸烟没有明确的关系，仅少数患者有吸烟史。动物实验表明，通过调查致敏原的剂量和时间，可以成功制作与哮喘类似的气道炎症但无气道高反应性的小鼠模型 [9-10] 。Brightling 等于1999年首次报道EB是慢性咳嗽的一个常见病因（占13%）。国内的研究结果显示EB占慢性咳嗽病因的比例为15%～22%[4,5]。近年完成的国内多中心慢性咳嗽病因调查结果显示，EB占慢性咳嗽病因的17.3%，在全国各个地区均是慢性咳嗽的常见病因[11].
发病机制
为何EB患者存在类似哮喘的嗜酸细胞性炎症却缺乏气道高反应性，机制并未完全明确，可能与气道炎症分布的类型、部位以及气道重塑的差异有关。一、炎症细胞类型及其发生部位
诱导痰、支气管肺泡灌洗液(BALF)和气道黏膜病理检查表明EB与哮喘的气道炎症病理特点存在类似之处，均涉及多种炎症细胞，包括Eos、T淋巴细胞和肥大细胞等，但EB的气道炎症程度比哮喘更轻，炎症范围更为局限[12]。相对于哮喘，EB的炎症细胞往往以浸润气道黏膜的黏膜层为主[13]，因此，这些炎症细胞分泌的炎性介质或细胞因子对黏膜下层平滑肌的作用相对减弱，可能是EB不出现气道高反应性的原因之一。
我们的研究发现EB与咳嗽变异型哮喘（cough variant athma，CVA）、典型哮喘之间诱导痰的Eos百分率有显著差异。进一步对EB与CVA、典型哮喘的诱导痰和BALF结果进行纵向比较，提示EB的嗜酸粒细胞气道炎症可能更局限于中心气道，而CVA和典型哮喘则可能是全气道性嗜酸粒细胞性炎症[12]。
二、EB相关的细胞因子及炎症介质
（一）细胞因子
Sastre等运用PCR技术检测诱导痰细胞细胞因子mRNA的表达，发现诱导痰细胞白细胞介素（IL）-5、 IL-4、IL-10、IL-13表达无差异。但有研究发现，相对于EB，轻度哮喘诱导痰IL-13（主要由Eos分泌）的浓度及支气管黏膜下层IL-13表达显著增高[14]。哮喘气道平滑肌肥大细胞高表达IL-4、IL-13，而EB没有这样的病理生理特点。EB支气管黏膜CC受体（CCR）3、CCR5、CCR6、CXCR3（又称融合素）等趋化因子受体及粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的表达与哮喘无明显差异[15]。
（二） 炎症介质
1. 白三烯（LT）C4和Eos阳离子蛋白（ECP）：在抗原攻击后免疫球蛋白（Ig）E介导的速发型变态反应中，肥大细胞释放的主要化学介质是LT，而LTC4与哮喘发作的严重程度和气道高反应呈正相关。LTC4是气道平滑肌的强烈收缩剂，同时能促使呼吸道黏液分泌增加，增加呼吸道血管通透性，引起黏膜水肿，对气道嗜酸粒细胞炎症的加重有直接作用。我们的研究发现CVA组诱导痰的LTC4显著高于EB组，CVA组ECP较EB组有增高的趋势[12]。
2. 组胺：由肥大细胞分泌，其功能与LTC4相似，但作用较弱，除此之外，组胺还能选择性地趋化Eos，是变态反应发生时血液及病变部位Eos增多的原因之一。CVA患者BALF的组胺水平亦显著高于EB患者，与大气道相比，组胺导致小气道平滑肌收缩，产生气道闭塞、气流受阻等现象的效果更为明显。
3.前列腺素（PG）：PG是一类具有20个碳原子的不饱和脂肪酸衍生物, 肺是PG合成的重要场所之一，也是其含量较高的组织。在外界刺激下,磷脂酶A 将细胞膜上的磷脂转化成花生四烯酸，在环氧化酶(cycloxygenase, COX)的作用下,花生四烯酸被分解成不稳定的中间产物PGH2 , PGH2又被PGD 合成酶、PGE 合成酶及PGF 合成酶这3种不同的酶转化为更稳定的PGD2、PGE2、PGF2，COX 包括COX-1 和COX-2 。COX-1是许多细胞中存在的组成性表达的“管家基因”的表达产物。
PGD2可由激活的肥大细胞、Eos、辅助性T细胞（Th）2淋巴细胞等释放，主要通过DP1 受体和TH2细胞表达的趋化因子受体同源分子受体( chemoattractant receptor-homologous molecule exressed on Th2 cells )参与哮喘气道炎症、气道高反应性的发生。Matsuoka 等用卵清蛋白(OVA)致敏DP1受体基因敲除小鼠，发现体内Th2淋巴细胞及其细胞因子上升的幅度较野生型小鼠上升的幅度显著下降，表明PGD2参与了哮喘的慢性炎症反应过程[16]。有研究发现EB诱导痰中的PGD2和组胺明显升高[17]，提示PGD2亦参与了EB气道炎症的发生过程。
Sastre等研究发现EB患者诱导痰的PGE2浓度较哮喘和正常对照明显增高，认为造成这种差别的原因可能是花生四烯酸的代谢异常所导致[18]。PGE2具有舒张气道平滑肌的作用，抑制EB患者气道平滑肌的增殖[19]. 我们研究发现EB患者BALF的浓度降低，氧化张力低于哮喘[20]
4. 呼出气NO：呼出气NO水平与嗜酸细胞炎症和气道高反应性密切相关，研究表明哮喘呼出气NO水平显著高于EB，而EB又显著高于正常人[21,22]。
三、气道重塑
哮喘患者气道黏膜常存在不同程度的上皮损伤、黏膜水肿、纤维化以及基底膜增厚等现象。气道黏膜基底膜增厚是支气管哮喘病理特征之一，也是哮喘气道重塑的一个重要特征，在哮喘发病早期就已经开始出现[23]。基底膜的厚度与哮喘病情的严重程度、气道高反应性和气流受限呈正相关[24,25]，并且在CVA的患者中也发现有基底膜增厚的现象[26]。目前关于EB病理特点的报道十分有限，我们初期的研究结果显示EB患者上皮下黏膜层纤维蛋白增多，其舌段基底膜厚度小于CVA，CVA又小于典型哮喘，这与EB、CVA和典型哮喘的气道高反应性从无到有、从轻到重的现象相一致[13]。在肺间质纤维化及哮喘气道重建中发挥重要作用的转化生长因子β1 (TGF-β1) 和血小板衍化生长因子（PDGF）在EB和哮喘的气道上皮细胞及黏膜下层细胞中表达增多，且在哮喘高于EB，并与基底膜厚度成正相关，而其气道黏膜基底膜厚度也呈从薄到厚的趋势[27]。此处仅为21的结果。
四、平滑肌的增生和肥大细胞的作用
气道平滑肌(airway smooth muscle, ASM)对哮喘AHR的发生起着决定性作用。在严重的慢性哮喘患者，常见到ASM数量增加，ASM的增生与肥大使其容积较正常人增加3～4倍，严重患者ASM甚至可占增厚气道壁的20％[24]。从哮喘患者分离培养的ASM细胞生长速度显著快于非哮喘患者的ASM细胞。从目前的研究看，大多数EB患者ASM肥大和（或）增生并不明显。
肥大细胞是速发型变态反应的主要效应细胞，当变应原与肥大细胞表面的IgE相结合，诱发肥大细胞脱颗粒，释放组胺、Eos趋化因子、白三烯、血小板活化因子等炎性介质和细胞因子，导致气道平滑肌收缩，黏液分泌亢进，血管通透性增加和炎症细胞浸润等效应。由于细胞因子一旦脱离其母细胞会很快失效，所以其作用范围通常非常局限，在平滑肌束中的肥大细胞和Eos分泌的细胞因子和炎症介质对平滑肌的作用应相对强烈，因此肥大细胞的分布现被认为是参与气道高反应性发生的重要影响因素。
Brightling等研究发现，相对于哮喘，EB纤维支气管镜（纤支镜）刷检标本中出现的肥大细胞数明显增多[21]，且组胺、PGD2及趋化因子CXCL8、CXCL10浓度增高[28]；而相对于EB，哮喘气道平滑肌的肥大细胞数量明显增高，且肥大细胞浸润密度与气道高反应性显著相关[29]。
临床表现
EB可发生于任何年龄，但多见于青壮年，男性多于女性。主要症状为慢性刺激性咳嗽，这也是多数患者唯一的临床症状，一般为干咳，偶尔咳少许黏痰，可在白天或夜间咳嗽，与CVA不同的是，白天咳嗽为主，而CVA以夜间咳嗽为主。部分患者对油烟、灰尘、异味或冷空气比较敏感，常为咳嗽的诱发因素。就诊前多数患者病程超过3个月，甚至长达数年以上。部分患者伴有变应性鼻炎症状。体格检查无异常发现。
辅助检查
诱导痰细胞学检查是诊断EB的最关键的方法（1）。EB患者诱导痰Eos>3%，多数在10%～20%，个别患者可高达60%以上。诱导痰是了解气道炎症的理想方法，但如果诱导痰不成功，通过纤支镜进行支气管灌洗亦可获得类似的结果。呼出气NO水平是反映气道炎症的另一无创方法，近年来临床应用日益广泛。已有报道，EB患者的呼出气NO水平增高，但其对EB患者的诊断价值尚不清楚。
EB患者外周血象正常，少数患者Eos比例及绝对计数轻度增高。肺通气功能正常，支气管扩张试验、组胺或醋甲胆碱激发试验气道高反应阴性，气道峰流速变异率正常。
X线胸片或CT检查无异常表现，偶见肺纹理增粗。
临床诊断
临床上以刺激性干咳或伴少许黏痰为唯一症状或主要症状，肺通气功能正常，无气道高反应性，诱导痰Eos>3%(国内诱导痰Eos>2.5%)[30]，糖皮质激素治疗有效即可诊断为EB。在确立临床诊断时，须与下列疾病相鉴别。
一、支气管哮喘
支气管哮喘亦是以Eos浸润为特征的气道炎症性疾病。典型支气管哮喘具有发作性气喘和可逆性气流阻塞的临床特征，临床上容易诊断。CVA与EB均以刺激性咳嗽为主要临床症状，诱导痰Eos增高，通气功能正常，但CVA表现为气道反应性增高，组胺或醋甲胆碱支气管激发试验阳性，或气道峰流速变异率>20%。应注意支气管激发试验假阴性的情况，患者吸入激发剂配合不佳、吸入装置问题、检查前使用抗组胺药物或糖皮质激素等均可造成假阴性。通过详细询问病史，支气管扩张剂治疗能够有效缓解咳嗽症状等特征可作为鉴别点，必要时可重复检查气道激发试验。EB是否会发展为CVA或典型的支气管哮喘，或者是否属于一个比CVA更为早期的阶段有待进一步研究。
二、慢性阻塞性肺疾病（COPD）
少数COPD患者亦有嗜酸粒细胞性气道炎症，诱导痰Eos>3%。COPD患者咳痰症状较为明显，通常为整日咳嗽，很少单独表现为夜间咳嗽，伴劳力性气促，急性感染和冬春季节加重，X线胸片肺纹理增多、紊乱，严重者有肺气肿或肺动脉高压的表现，肺功能检查可以鉴别，呈不可逆性气流受限[第1秒用力呼气量（FEV1）/用力肺活量（FVC）<70%]。Brightling报道了1例EB患者持续吸入糖皮质激素后，咳嗽消失，然而FEV1、FEV1/FVC持续下降，支气管扩张剂不能逆转，痰Eos维持在较高水平，2年后发展成不可逆气流阻塞，提示EB可能是某些COPD的前奏，但这只是个案报道[31]。
三、肺Eos浸润症
这是一组以循环和组织Eos增高为特征的肺部疾病，通常分为以下几种类型：单纯性肺Eos浸润、急性Eos肺炎、慢性Eos肺炎、慢性Eos浸润症、哮喘性Eos浸润症、肺变应性肉芽肿。临床上除了咳嗽外，还有不同程度的低热、乏力、胸闷、气促或喘息等症状，X线胸片可见斑片状、网状浸润影，或弥漫性肺泡实变影，外周血、痰液和BALF的Eos均显著增高。除急性Eos肺炎外，外周血Eos分类高达10%～40%。BALF的Eos比例多超过20%。肺功能检查常呈限制性通气功能障碍，伴有弥散功能障碍。
四、寄生虫疾病
容易侵及肺部的寄生虫主要有阿米巴、蛔虫、钩虫、肺吸虫、血吸虫等，常表现为咳嗽症状，诱导痰Eos增加。通常具有肺部浸润影、结节影等改变，偶然可见肺部无明显影像学改变，仅表现为咳嗽症状者，临床上应注意鉴别。个人生活史，外周血Eos增高，诱导痰、BALF或大便查到虫卵可资鉴别。
治 疗
通常采用吸入中等剂量的糖皮质激素进行治疗，二丙酸倍氯米松250～500μg/次，或等效剂量的其他吸入型糖皮质激素治疗，每日2次，持续应用4～8周。个别严重的病例需加用泼尼松口服10～30mg/d，持续3～7d。EB对糖皮质激素治疗反应良好，治疗后很快咳嗽消失或明显减轻，痰Eos数明显下降至正常或接近正常。另外，还有研究观察到咳嗽敏感性亦同时下降。总的治疗时间多长为宜，目前尚无定论。个别病例需要长期吸入糖皮质激素甚至系统应用糖皮质激素治疗才能控制痰Eos增高。
预 后
关于EB患者的预后、治疗结束后病情是否会反复，目前尚无确定的结论。据我们的初步临床观察，多数患者治疗后症状消失，部分患者还有轻微的咳嗽症状，大约50%的患者出现症状复发。症状复发者需注意有无持续接触变应原，或合并胃食管反流、鼻后滴流综合征、支气管扩张等疾病，少数患者症状反复，亦有极少数患者（约5%～7%）发展成支气管哮喘。国外还有EB患者发展为COPD的个案报道[31]。最先报道的12例EB患者经过10年的随访观察，大多预后良好，呈自限性。Berry对32例EB患者进行了1年以上随访，发现9%发展为具有典型哮喘症状和气道高反应性的支气管哮喘，66%症状持续或具有持续性气道炎症，16%发展为不可逆性气流阻塞，仅有个别患者症状完全缓解，痰Eos降至正常[32]。但整体而言，EB组的肺功能下降与健康正常对照组没有明显差别。由于这些研究的EB患者多数均经过了吸入或口服激素治疗，对于自然状态下的EB发展为哮喘的情况并不清楚。参考文献
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