支气管哮喘的现代诊治
2014/01/16
林江涛
卫生部中日友好医院 100029
卫生部中日友好医院 100029
病因和发病机制
一、病因哮喘的病因还不十分清楚，大多认为是与多基因遗传有关的疾病，同时受遗传因素和环境因素的双重影响。
许多调查资料表明，哮喘的亲属患病率高于群体患病率，并且亲缘关系越近，患病率越高；患者病情越严重，其亲属患病率也越高。哮喘患儿双亲大多存在不同程度气道反应性增高。目前，哮喘的相关基因尚未完全明确，但有研究表明存在有与气道高反应性、IgE调节和特应性反应相关的基因，这些基因在哮喘的发病中起着重要的作用。
环境因素中主要包括某些激发因素，包括吸入物，如尘螨、花粉、真菌、动物毛屑、二氧化硫、氨气等各种特异和非特异性吸入物；感染，如细菌、病毒、原虫、寄生虫等；食物，如鱼、虾、蟹、蛋类、牛奶等；药物，如普萘洛尔(心得安)、阿司匹林等；气候变化、运动、妊娠等都可能是哮喘的激发因素。
二、发病机制
哮喘的发病机制尚不完全清楚。多数人认为哮喘与变态反应、气道炎症、气道反应性增高及神经等因素相互作用有关。
1．变态反应 当变应原进入具有特应性体质的机体后，可刺激机体通过T淋巴细胞的传递，由B淋巴细胞合成特异性IgE，并结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和性的IgE受体（FcεR1）；IgE也能结合于某些B细胞、巨噬细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、NK细胞及血小板表面的低亲和性Fca受体（FcεR2），但是FcεR2与IgE的亲和力比FcεR1约低10～100倍。若变应原再次进入体内，可与结合在FcεR上的IgE交联，使该细胞合成并释放多种活性介质导致平滑肌收缩、黏液分泌增加、血管通透性增高和炎症细胞浸润等。炎症细胞在介质的作用下又可分泌多种介质，使气道病变加重，炎症浸润增加，产生哮喘的临床症状。
根据变应原吸入后哮喘发生的时间，可分为速发型哮喘反应（IAR）、迟发型哮喘反应（LAR）和双相型哮喘反应（OAR）。IAR几乎在吸入变应原的同时立即发生反应，15～30分钟达高峰，2小时后逐渐恢复正常。LAR约6小时左右发病，持续时间长，可达数天。而且临床症状重，常呈持续性哮喘表现，肺功能损害严重而持久。LAR的发病机制较复杂，不仅与IgE介导的肥大细胞脱颗粒有关，而且主要是气道炎症所致。现在认为哮喘是一种涉及多种炎症细胞相互作用、许多介质和细胞因子参与的一种慢性炎症疾病。LAR是由于慢性炎症反应的结果。
2．气道炎症 气道慢性炎症被认为是哮喘的本质。表现为多种炎症细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞等多种炎症细胞在气道的浸润和聚集。 这些细胞相互作用可以分泌出多种炎症介质和细胞因子，这些介质、细胞因子与炎症细胞互相作用构成复杂的网络，使气道反应性增高，气道收缩，黏液分泌增加，血管渗出增多。已知肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、上皮细胞、巨噬细胞和内皮细胞都可产生炎症介质。
3．气道高反应性（AHR） 表现为气道对各种刺激因子出现过强或过早的收缩反应，是哮喘患者发生发展的另一个重要因素。目前普遍认为气道炎症是导致气道高反应性的重要机制之一，当气道受到变应原或其他刺激后，由于多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子的参与，气道上皮和上皮内神经的损害等而导致气道高反应性。AHR常有家庭倾向，受遗传因素的影响，AHR为支气管哮喘患者的共同病理生理特征，然而出现AHR者并非都是支气管哮喘，如长期吸烟、接触臭氧、病毒性上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等也可出现AHR。
4．神经机制 神经因素也被认为是哮喘发病的重要环节。支气管受复杂的自主神经支配。除胆碱能神经、肾上腺素能神经外，还有非肾上腺素能非胆碱能（NANC）神经系统。支气管哮喘与β肾上腺素受体功能低下和迷走神经张力亢进有关，并可能存在有α肾上腺素神经的反应性增加。NANC能释放舒张支气管平滑肌的神经介质如血管活性肠肽（VIP）、一氧化氮（NO），及收缩支气管平滑肌的介质如P物质、神经激肽，两者平衡失调，则可引起支气管平滑肌收缩。
病理
支气管壁增厚、黏膜充血肿胀，黏液栓塞。显微镜下可见气道上皮下有肥大细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞与中性粒细胞浸润。气道黏膜下组织水肿，微血管通透性增加，支气管内分泌物潴留，支气管平滑肌痉挛，纤毛上皮剥离，基底膜露出，杯状细胞增殖及支气管分泌物增加等病理改变。若哮喘长期反复发作，表现为支气管平滑肌肌层肥厚，气道上皮细胞下纤维化等，致气道重构和周围肺组织对气道的支持作用消失。
临床表现
几乎所有的支气管哮喘患者都有长期性和反复发作性的特点，哮喘的发作与季节、周围环境、饮食、职业、精神心理因素、运动和服用某种药物有密切关系 。
一、主要临床表现
（一）前驱症状
在变应原引起的急性哮喘发作前，往往有鼻和黏膜的卡他症状，如打喷嚏、流涕、眼痒、流泪、干咳或胸闷等。
（二）喘息和呼吸困难
是哮喘的典型症状。喘息的发作往往较突然。呼吸困难呈呼气性，表现为吸气时间短，呼气时间长，患者感到呼气费力，但有些患者感到呼气和吸气都费力。当呼吸肌收缩克服气道狭窄产生的过高支气管阻力负荷时，本体感受阈超过阈值，患者即可感到呼吸困难。一般来说，呼吸困难的严重程度和气道阻力增高的程度呈正比。但有15%的患者当FEV1下降到正常值的50%时仍然察觉不到气流受限，表明这部分患者产生了颈动脉窦的适应，即对持续的刺激反应性降低。这说明单纯依靠症状的严重程度来评估病情有低估的危险，需要结合其他的客观检查手段来正确评价哮喘病情的严重程度。
（三）咳嗽、咳痰
咳嗽是哮喘的常见症状，由气道的炎症和支气管痉挛引起。干咳常是哮喘的前兆，哮喘发作时，咳嗽、咳痰症状反而减轻，以喘息为主。哮喘发作接近尾声时，支气管痉挛和气道狭窄减轻，大量气道分泌物需要排除时，咳嗽、咳痰可能加重，咳出大量的白色泡沫痰。有一部分哮喘患者哮喘急性发作时，以刺激性干咳为主要表现，无明显的喘息症状，这部分哮喘称为咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）。
（四）胸闷和胸痛
哮喘发作时，患者可有胸闷和胸部发紧的感觉。如果哮喘发作较重，可能与呼吸肌过度疲劳和拉伤有关。突发的胸痛要考虑自发性气胸的可能。
（五）体征
哮喘的体征与哮喘的发作有密切的关系，在哮喘缓解期可无任何阳性体征。在哮喘发作期，根据病情严重程度的不同可有不同的体征。哮喘发作时支气管和细支气管进行性的气流受限可引起肺部动力学、气体交换和心血管系统一系列的变化。为了维持气道的正常功能，肺出现膨胀，伴有残气容积和肺总量的明显增加。由于肺的过度膨胀使肺内压力增加，产生胸腔内负压所需要的呼吸肌收缩力也明显增加。呼吸肌负荷增加的体征是呼吸困难、呼吸加快和辅助呼吸肌运动。在呼气时，肺弹性回缩压降低和气道炎症可引起显著的气道狭窄，在临床上可观察到喘息、呼气延长和呼气流速减慢。这些临床表现一般和第一秒用力呼气容积（FEV1）和呼气高峰流量（PEF）的降低相关。由于哮喘患者气流受限并不均匀，通气的分布也不均匀，可引起肺通气/血流比值的失调，发生低氧血症，出现紫绀等缺氧表现。在吸气期间肺过度膨胀和胸腔负压的增加对心血管系统有很大的影响。右心室受胸腔负压的牵拉使静脉回流增加，可引起肺动脉高压和室间隔的偏移。在这种情况下，受压的左心室需要将血液从负压明显增高的胸腔射到体循环，产生吸气期间的收缩压下降，称为奇脉。
1．一般体征 哮喘患者在发作时，精神一般比较紧张，呼吸加快、端坐呼吸，严重时可出现口唇和指（趾）紫绀。
2．呼气延长和双肺哮鸣音 在胸部听诊时可听到呼气时间延长而吸气时间缩短，伴有双肺如笛声的高音调，称为哮鸣音。这是小气道梗阻的特征。两肺满布的哮鸣音在呼气时较明显，称呼气性哮鸣音。很多哮喘患者在吸气和呼气都可闻及哮鸣音。单侧哮鸣音突然消失要考虑发生自发性气胸的可能。在哮喘严重发作，支气管发生极度狭窄，出现呼吸肌疲劳时，喘鸣音反而消失，称为寂静肺（silent lung），是病情危重的表现。
3．肺过度膨胀特征 即肺气肿体征。表现为胸腔的前后径扩大，肋间隙增宽，叩诊呈过清音，肺肝浊音界下降，心浊音界缩小。长期哮喘的患者可有桶状胸，儿童可有鸡胸。
4．奇脉 重症哮喘患者发生奇脉是吸气期间收缩压下降幅度（一般不超过10 mm Hg，即1.33 kPa）增大的结果。这种吸气期收缩压下降的程度和气流受限的程度相关，它反映呼吸肌对胸腔压波动的影响的程度明显增加。呼吸肌疲劳的患者不再产生较大的胸腔压波动，奇脉消失。严重的奇脉（≥25 mm Hg，即3.33 kPa）是重症哮喘的可靠指征。
5．呼吸肌疲劳的表现 表现为呼吸肌的动用，肋间肌和胸锁乳突肌的收缩，还表现为反常呼吸，即吸气时下胸壁和腹壁向内收。
6．重症哮喘的体征 随着气流受限的加重，患者变得更窘迫，说话不连贯，皮肤潮湿，呼吸和心率增加。并出现奇脉和呼吸肌疲劳表现。呼吸频率≥25次/min，心率≥110次/min，奇脉≥25 mm Hg是重症哮喘的指征。患者垂危状态时可出现寂静肺或呼吸乏力、紫绀、心动过缓、意识恍惚或昏迷等表现。
二、重症哮喘的表现
1．哮喘持续状态 指哮喘严重发作并持续24小时以上，通常被称为“哮喘持续状态”。这是指发作的情况而言，并不代表该患者的基本病情，但这种情况往往发生于重症的哮喘患者，而且与预后有关，是哮喘本身的一种最常见的急症。许多危重哮喘病例的病情常常在一段时间内逐渐加剧，所有重症哮喘患者在某种因素的激发下都有随时发生严重致命性急性发作的可能，而无特定的时间因素。其中一部分患者可能在哮喘急性发作过程中，虽经一段时间的治疗，但病情仍然逐渐加重。
2．哮喘猝死 有一部分哮喘患者在经过一段相对缓解的时期后，突然出现严重急性发作，如果救治不及时，可在数分钟到数小时内死亡，称为哮喘猝死(sudden death asthma）。哮喘猝死的定义为：哮喘突然急性严重发作，患者在2小时内死亡。哮喘猝死的原因可能与哮喘突然发作或加重，引起严重气流受限或其他心肺并发症导致心跳和呼吸骤停有关。
3．潜在性致死性哮喘 包括以下几种情况：
①长期口服糖皮质激素类药物治疗；
②以往曾因严重哮喘发作住院抢救治疗；
③曾因哮喘严重发作而行气管切开、机械通气治疗；
④既往曾有气胸或纵隔气肿病史；
⑤本次发病过程中需不断超常规剂量使用支气管扩张剂，但效果不明显。在哮喘发作过程中，还有一些征象值得高度警惕，如喘息症状频发，持续甚至迅速加重，气促（呼吸频率＞30次/ min），心率超过140次/ min，体力活动和言语受限，夜间呼吸困难显著，取前倾位，极度焦虑、烦躁、大汗淋漓，甚至出现嗜睡和意识障碍，口唇、指甲发绀等。患者的肺部一般可以听到广泛哮鸣音，但若哮鸣音减弱，甚至消失，而全身情况不见好转，呼吸浅快，甚至神志淡漠和嗜睡，则意味着病情危重，随时可能发生心跳和呼吸骤停。此时的血气分析对病情和预后判断有重要参考价值。若动脉血氧分压（PaO2）＜8.0 kPa（60 mm Hg）和（或）动脉二氧化碳分压（PaCO2）＞6.0 kPa（45 mm Hg），动脉血氧饱和度（SaO2）＜90%，pH＜7.35，则意味患者处于危险状态，应加强监护和治疗。
4．脆性哮喘（brittle asthma，BA） 正常人的支气管舒缩状态呈现轻度生理性波动，第一秒用力呼气容积（FEV1）和高峰呼气流量（PEF）在晨间降至最低（波谷），午后达最大值（波峰）。哮喘患者这种变化尤其明显。有一类哮喘患者FEV1和PEF在治疗前后或一段时间内大幅度地波动，称为“脆性哮喘”。
Ayres在综合各种观点的基础上提出BA的定义和分型如下：
①Ⅰ型BA：尽管采取了正规、有力的治疗措施，包括吸入糖皮质激素（如吸入二丙酸倍氯米松1500μg/d以上），或口服相当剂量糖皮质激素，同时联合吸入支气管舒张剂，连续观察至少150天，半数以上观察日的PEF变异率＞40％；
②Ⅱ型BA：在基础肺功能正常或良好控制的背景下，无明显诱因突然急性发作的支气管痉挛，3小时内哮喘严重发作伴高碳酸血症，可危及生命，常需机械通气治疗。月经期前发作的哮喘往往属于此类。
三、特殊类型的哮喘
1．运动诱发性哮喘（exercise-induced asthma， EIA） 也称为运动性哮喘，是指达到一定的运动量后，出现支气管痉挛而产生的哮喘。其发作大多是急性的、短暂的，而且大多能自行缓解。运动性哮喘并非说明运动即可引起哮喘，实际上短暂的运动可兴奋呼吸，使支气管有短暂的舒张，其后随着运动时间的延长，强度增加，支气管发生收缩。
运动性哮喘特点为：①发病均发生在运动后；②有明显的自限性，发作后经一定时间的休息后即可逐渐恢复正常；③一般无过敏性因素参与，特异性过敏原皮试阴性，血清IgE水平不高。
但有些学者认为，运动性哮喘常与过敏性哮喘共存，说明两者之间存在一些联系。临床上可进行运动诱发性试验来判断是否存在运动性哮喘。如果运动后FEV1下降20％～40％，即可诊断为轻度运动性哮喘；FEV1下降40％～65％，即可诊断为中度运动性哮喘；FEV1下降65％以上可诊断为重度运动性哮喘。有严重心肺或其他影响运动疾病的患者不宜进行运动诱发性试验。
2．药物性哮喘 由于使用某种药物导致的哮喘发作。常见的可能引起哮喘发作的药物有：阿司匹林、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、局部麻醉剂、添加剂（如酒石黄）、医用气雾剂中的杀菌复合物等。个别患者吸入支气管舒张剂时，偶尔也可引起支气管收缩，可能与其中的氟利昂或表面活性剂有关。免疫血清、含碘造影剂也可引起哮喘发作。这些药物通常是以抗原、半抗原或佐剂的形式参与机体的变态反应过程，但并非所有的药物性哮喘都是机体直接对药物产生过敏反应引起。例如β受体阻滞剂，它是通过阻断β受体，使β2受体激动剂不能在支气管平滑肌的效应器上起作用，从而导致支气管痉挛。阿司匹林是诱发药物性哮喘最常见的药物，某些患者可在服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药数分钟或数小时内发生剧烈支气管痉挛。此类哮喘多发生于中年人，在临床上可分为药物作用相和非药物作用相。药物作用相指服用阿司匹林等解热镇痛药后引起哮喘持续发作的一段时间，潜伏期可为5分钟至2小时，患者的症状一般很重，常见明显的呼吸困难和发绀，甚至意识丧失，血压下降，休克等。药物作用相的持续时间不等，从2～3小时至1～2天。非药物作用相阿司匹林性哮喘指药物作用时间之外的时间，患者可因各种不同的原因发作哮喘。阿司匹林性哮喘的发病可能与阿司匹林抑制呼吸道花生四烯酸的环氧酶途径，使花生四烯酸的脂氧酶代谢途径增强，产生过多的白三烯有关。白三烯具有很强的支气管平滑肌收缩能力。近年来研制的白三烯受体拮抗剂，如扎鲁斯特和孟鲁斯特可以很好地抑制口服阿司匹林导致的哮喘发作。
3．职业性哮喘 从广义上讲，凡是由职业性致喘物引起的哮喘统称为“职业性哮喘”。但从职业病学的角度，职业性哮喘应该有严格的定义和范围。我国在20世纪80年代末制定了职业性哮喘诊断标准，致喘物规定为：异氰酸酯类、苯酐类、多胺类固化剂、铂复合盐、剑麻和青霉素。职业性哮喘的发生率往往与工业的发展水平有关，发达的工业国家，职业性哮喘的患病率较高，美国的职业性哮喘的患病率估计为15％左右。职业性哮喘的病史有如下特点：①有明确的职业史，本病只限于与致喘物直接接触的劳动者；②既往（从事该职业前）无哮喘史；③自开始从事该职业至哮喘首次发作的“潜伏期”最少半年以上；④哮喘发作与致喘物的接触关系非常密切，接触则发病，脱离则缓解。
还有一些患者在吸入氯气、二氧化硫等刺激性气体时，出现急性刺激性干咳症状、咳粘痰、气急等症状，称为反应性气道功能不全综合征，可持续3个月以上。
实验室和其他检查
一、血液学检查
发作时可有嗜酸性粒细胞增高，但多不明显，如并发感染可有白细胞数增高，分类中性粒细胞比例增高。
二、痰液检查
涂片在显微镜下可见较多嗜酸性粒细胞，可见嗜酸性粒细胞退化形成的尖棱结晶（Charcot-Leyden结晶体），黏液栓（Curschmann螺旋体）和透明的哮喘珠（Laennec珠）。如合并呼吸道细菌感染，痰涂片革兰染色、细菌培养及药物敏感试验有助于病原菌诊断及指导治疗。
三、呼吸功能检查
在哮喘发作时有关呼气流量的全部指标均显著下降，第1秒用力呼气容积（FEV1）、第1秒钟用力呼气容积占用力肺活量比值（FEV1/FVC%）、最大呼气中期流量（MMER）、25%与50%肺活量时的最大呼气流量（MEF25%和MEF50%）以及高峰呼气流量（PEF）均减少。缓解期可逐渐恢复。有效支气管舒张药可使上述指标好转。在发作时可有用力肺活量减少，残气容积增加，功能残气量和肺总量增加，残气容积占肺总量百分比增高。
四、动脉血气分析
哮喘严重发作时可有缺氧，PaO2降低，由于过度通气可使PaCO2下降，pH上升，表现为呼吸性碱中毒。如重症哮喘，病情进一步发展，气道阻塞严重，可有缺氧及CO2潴留，PaCO2上升，表现呼吸性酸中毒。如缺氧明显，可合并代谢性酸中毒。
五、胸部X线检查
早期在哮喘发作时可见两肺透亮度增加，呈过度充气状态；在缓解期多无明显异常。如并发呼吸道感染，可见肺纹理增加及炎性浸润阴影。同时要注意肺不张、气胸或纵隔气肿等并发症的存在。
六、支气管激发试验
用于测定气道反应性。哮喘患者的气道处于一种异常敏感状态，对某些刺激表现出一种过强和（或）过早的反应，称为气道高反应性（airway hyperresponsiveness，AHR）。如果患者就诊时FEV1或PEF测定值在正常范围内，无其他禁忌证时，可以谨慎地试行支气管激发试验。吸入激发剂后，FEV1或PEF的下降≥20％，即可确定为支气管激发试验阳性。此种检查主要价值有以下几点。
1.辅助诊断哮喘 对于轻度、缓解期的支气管哮喘患者或患有变应性鼻炎而哮喘处于潜伏期的患者，气道高反应性可能是惟一的临床特征和诊断依据。早期发现气道高反应性对于哮喘的预防和早期治疗具有重要的指导价值，对于有职业刺激原反复接触史且怀疑职业性哮喘者，采用特异性支气管激发试验可以鉴别该刺激物是否会诱发支气管收缩，明确职业性哮喘的诊断很有意义。
2.评估哮喘严重程度和预后 气道反应性的高低可直接反映哮喘的严重程度，并对支气管哮喘的预后提供重要的参考资料。
3.判断治疗效果 气道反应轻者表示病情较轻，可较少用药，重者则提示应积极治疗。哮喘患者经长期治疗，气道高反应性减轻，可指导临床减药或停药，有学者提出将消除AHR作为哮喘治疗的最终目标。
七、支气管舒张试验
测定气流受限的可逆性。对于一些已有支气管痉挛、狭窄的患者，采用一定剂量的支气管舒张剂使狭窄的支气管舒张，以测定其舒张程度的肺功能试验，称为支气管舒张试验。若患者吸入支气管舒张剂后，FEV1或PEF改善率≥15％可诊断支气管舒张试验阳性。此项检查的应用价值在于：
1.辅助诊断哮喘 支气管哮喘的特征之一是支气管平滑肌的痉挛具有可逆性，故在支气管舒张试验时，表现出狭窄的支气管舒张。对一些无明显气流受限症状的哮喘患者或哮喘的非急性发作期，当其肺功能不正常时，经吸入支气管舒张剂后肺功能指标有明显的改善，亦可作为诊断支气管哮喘的辅助方法。对有些肺功能较差，如FEV1＜60％预计值患者，不宜做支气管激发试验时，可采用本试验。
2.指导用药 可通过本试验了解或比较某种支气管舒张剂的疗效。有不少患者自述使用β2受体激动剂后效果不佳，但如果舒张试验阳性，表示气道痉挛可逆，仍可据此向患者耐心解释，指导正确用药。
八、呼气高峰流量（PEF）的测定和监测
PEF是反映哮喘患者气流受限程度的一项客观指标。通过测定大气道的阻塞情况，对于支气管哮喘诊断和治疗具有辅助价值。由于方便、经济、实用、灵活等优点，可以随时进行测定，在指导偶发性和夜间哮喘治疗方面更有价值。哮喘患者PEF值的变化规律是凌晨最低，午后或晚上最高，昼夜变异率≥20％则提示哮喘的诊断。在相同气流受限程度下，不同患者对呼吸困难的感知能力不同，许多患者感觉较迟钝，往往直至PEF降至很低时才感到呼吸困难，往往延误治疗。对这部分患者，定期监测PEF可以早期诊断和预示哮喘病情的恶化。
九、特异性变应原检测
变应原是一种抗原物质，能诱发机体产生IgE抗体。变应原检测可分为体内试验（变应原皮试）、体外特异性IgE抗体检测、嗜碱性粒细胞释放能力检测、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）检测等。目前常用前两种方法。变应原皮肤试验简单易行，但皮肤试验结果与抗原吸入气道反应并不一致，不能作为确定变应原的依据，必须结合临床发作情况或进行抗原特异性IgE测定加以评价。特异性IgE抗体（sIgE）是体外检测变应原的重要手段，灵敏度和特异性都很高，根据sIgE含量可确定患者变应原种类，可评价患者过敏状态，对哮喘的诊断和鉴别诊断都有一定意义。
诊断
一、诊断标准
1.反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。
2.发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。
3.上述症状可经治疗缓解或自行缓解。
4.除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。
5.临床表现不典型者（如无明显喘息或体征）应至少具备以下1项试验阳性：①支气管激发试验或运动试验阳性；②支气管舒张试验阳性[第1秒用力呼气容积（FEV1）增加≥15%，且FEV1增加绝对值≥200 ml]；③最大呼气流量（PEF）日内变异率或昼夜波动率≥20%。符合1～4条或4、5条者，可以诊断为支气管哮喘。
二、分期
根据临床表现，支气管哮喘可分为急性发作期（exacerbation）、慢性持续期（persistent）和缓解期。慢性持续期是指在相当长的时间内，每周均不同频度和（或）不同程度地出现症状（喘息、气急、胸闷、咳嗽等）；缓解期系指经过治疗或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持4周以上。
三、分级
分级应分为三个部分。
1．治疗前分级（表1）包括新发生的哮喘患者和既往已诊断为哮喘而长时间未应用药物治疗的患者。
2．治疗期间分级（表2）治疗期间的分级应根据哮喘的控制水平，分为3级：完全控制、部分控制和未控制。
鉴别诊断
1．心源性哮喘 心源性哮喘常见于左心衰竭，发作时的症状与哮喘相似，但心源性哮喘多有高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、风湿性心脏病和二尖瓣狭窄等病史和体征。阵发性咳嗽，常咳出粉红色泡沫痰，两肺可闻及广泛的湿罗音和哮鸣音，左心界扩大，心率增快，心尖部可闻及奔马律。病情许可行胸部X线检查时，可见心脏增大，肺淤血征，有助于鉴别。若一时难以鉴别，可雾化吸入β2肾上腺素受体激动剂或静脉注射氨茶碱缓解症状后，进一步检查，忌用肾上腺素或咖啡，以免造成危险。
2．喘息型慢性支气管炎 实际上为慢支合并哮喘，多见于中老年人，有慢性咳嗽史，喘息长年存在，有加重期。有肺气肿体征，两肺可闻及湿罗音。
3．支气管肺癌 中央型肺癌由于肿瘤压迫导致支气管狭窄或伴发感染时，可出现喘鸣音或类似哮喘样呼吸困难，肺部可闻及哮鸣音。但肺癌的呼吸困难及喘鸣症状进行性加重，常无诱因，咳嗽可有血痰，痰中可找到癌细胞，胸部X线摄片、CT或MRI检查或纤支镜检查常可明确诊断。
4．肺嗜酸粒细胞性浸润症 见于热带性嗜酸细胞增多症、肺嗜酸性粒细胞增多性浸润、外源性变态反应性肺泡炎等。致病原为寄生虫、花粉、化学药品、职业粉尘等，多有接触史，症状较轻，患者常有发热，胸部X线检查可见多发性、此起彼伏的淡薄斑片浸润阴影，可自行消失或再发。肺组织活检也有助于鉴别。
5．变态反应性支气管肺曲菌病 本病是一种由烟曲菌等致病真菌在具有特应性个体中引起的一种变态反应性疾病。其与哮喘的鉴别要点如下：①典型者咳出棕褐色痰块，内含多量嗜酸性粒细胞；②X线胸片呈现游走性或固定性浸润病灶；③支气管造影可以显示出近端支气管呈囊状或柱状扩张；④痰镜检或培养发现烟曲菌；⑤曲菌抗原皮试呈速发反应阳性；⑥曲菌抗原特异性沉淀抗体（IgG）测定阳性；⑦烟曲菌抗原皮试出现Arthus现象。
6．气管、支气管软化及复发性多软骨炎 由于气管支气管软骨软化，气道不能维持原来正常状态，患者呼气或咳嗽时胸内压升高，可引起气道狭窄，甚至闭塞，临床表现为呼气性喘息，其特点：①剧烈持续性，甚至犬吠样咳嗽；②气道断层摄影或CT显示气管、大气管狭窄；③纤支镜检查时可见气道呈扁平状，呼气或咳嗽时气道狭窄。
7．过敏性血管炎和肉芽肿病（又称Churg-Strauss综合征） 本病可能与药物（青霉素和磺胺）、细菌、血清等变应原引起的Ⅲ型变态反应有关，多见于中青年。患者可有喘息、变应性鼻炎症状，变应原皮试可呈阳性。
其与支气管哮喘的鉴别要点如下：
①变应性鼻炎、哮喘和发热等症状常在多系统病变出现前即已存在；
②外周血嗜酸性粒细胞＞1.5×109/L以上；
③全身性血管炎可累及两个以上的肺外器官（心、肝、肾、皮肤等），其组织活检的病理学特征是嗜酸性粒细胞浸润、血管肉芽肿形成及坏死性血管炎；
④相当一部分患者出现嗜酸性粒细胞肺浸润，部分病例出现嗜酸性粒细胞性胸腔积液。
8．变应性肉芽肿性血管炎 本病主要侵犯小动脉和小静脉，常侵犯细小动脉，主要累及多器官和脏器，以肺部浸润和周围血管嗜酸性粒细胞浸润增多为特征，本病患者绝大多数可出现喘息症状，其与哮喘的鉴别要点如下：①除喘息症状外，常伴有副鼻窦炎（88％）、变应性鼻炎（69％）、多发性神经炎（66％～98％）；②病理检查特征：嗜酸性粒细胞浸润，肉芽肿病变，坏死性血管炎。
治疗
一、脱离变应原 部分患者能找到引起哮喘发作的变应原或其他非特异刺激因素，应立即使患者脱离变应原的接触。
二、药物治疗
哮喘治疗药物根据作用机制可分为具有抗炎作用和症状缓解作用两大类，某些药物兼有以上两种作用。
（一）糖皮质激素
糖皮质激素是最有效的抗变态反应炎症的药物。其主要的作用机制包括：干扰花生四烯酸代谢，减少白三烯和前列腺素的合成；抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活化；抑制细胞因子的合成；减少微血管渗漏；增加细胞膜上β2受体的合成等。给药途径包括吸入、口服和静脉应用等。
1.吸入给药 这类药物局部抗炎作用强；通过吸气过程给药，药物直接作用于呼吸道，所需剂量较小；通过消化道和呼吸道进入血液药物的大部分被肝脏灭活，因此全身性不良反应较少。口咽部局部的不良反应包括声音嘶哑、咽部不适和念珠菌感染。吸药后及时用清水含漱口咽部、选用干粉吸入剂或加用储雾罐可减少上述不良反应。吸入糖皮质激素后的全身不良反应的大小与药物剂量、药物的生物利用度、在肠道的吸收、肝脏首过代谢率及全身吸收药物的半衰期等因素有关。目前上市的药物中丙酸氟替卡松和布地奈德的全身不良反应较少。
吸入型糖皮质激素是长期治疗持续性哮喘的首选药物：
①气雾剂，目前我国临床上常用的糖皮质激素有3种。其成人每日剂量高低和互换关系(见表4)。
②干粉吸入剂，包括二丙酸倍氯米松碟剂、布地奈德都保、丙酸氟替卡松碟剂等。一般而言，使用干粉吸入装置比普通定量气雾剂方便，吸入下呼吸道的药物量较多。糖皮质激素气雾剂和干粉吸入剂通常需连续、规律地吸入1周后方能奏效。
③溶液，布地奈德溶液经以压缩空气或高流量氧气为动力的射流装置雾化吸入，对患者吸气配合的要求不高，起效较快，适用于哮喘急性发作时的治疗。
2．口服给药 急性发作病情较重的哮喘或重度持续（4级）哮喘吸入大剂量激素治疗无效的患者应早期口服糖皮质激素，以防止病情恶化。一般使用半衰期较短的糖皮质激素，如泼尼松、泼尼松龙或甲泼尼龙等。对于糖皮质激素依赖型哮喘，可采用每日或隔日清晨顿服给药的方式，以减少外源性激素对脑垂体-肾上腺轴的抑制作用。泼尼松的维持剂量最好≤10 mg/d。对于伴有结核病、寄生虫感染、骨质疏松、青光眼、糖尿病、严重忧郁或消化性溃疡的哮喘患者，全身给予糖皮质激素治疗时应慎重，并应密切随访。
3．静脉用药 严重急性哮喘发作时，应经静脉及时给予大剂量琥珀酸氢化可的松（400～1000 mg/d）或甲泼尼龙（80～160 mg/d）。无糖皮质激素依赖倾向者，可在短期（3～5天）内停药；有激素依赖倾向者应延长给药时间，控制哮喘症状后改为口服给药，并逐步减少激素用量。地塞米松抗炎作用较强，但由于血浆和组织中半衰期长，对脑垂体-肾上腺轴的抑制时间长，故应尽量避免使用或不较长时间使用。
（二）β2受体激动剂
通过对气道平滑肌和肥大细胞膜表面的β2受体的兴奋，舒张气道平滑肌，减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒和介质的释放，降低微血管的通透性，增加气道上皮纤毛的摆动等，缓解哮喘症状。
种类较多，可分为短效（作用维持4～6 h）和长效（维持12 h）β2受体激动剂。后者又可分为速效（数分钟起效）和缓慢起效（半小时起效）两种。见表5。
1．短效β2受体激动剂 常用的药物如沙丁胺醇（salbutamol）和特布他林（terbutaline）等。
短效β2受体激动剂包括如下剂型：
①吸入，可供吸入的短效β2受体激动剂包括气雾剂、干粉剂和溶液等。这类药物松弛气道平滑肌作用强，通常在数分钟内起效，疗效可维持数小时，是缓解轻～中度急性哮喘症状的首选药物，也可用于运动性哮喘的预防。如沙丁胺醇每次吸入100～200 µg或特布他林250～500 µg，必要时每20 min重复1次。1 h后疗效不满意者，应向医生咨询或去看急诊。这类药物应按需间歇使用，不宜长期、单一使用，也不宜过量应用，否则可引起骨骼肌震颤、低血钾、心律紊乱等不良反应。经压力型定量手控气雾剂（pMDI）和干粉吸入装置吸入短效β2受体激动剂不适用于重度哮喘发作；其溶液（如沙丁胺醇、特布他林、非诺特罗及其复方制剂）经雾化泵吸入适用于轻～重度哮喘发作。
②口服，如沙丁胺醇、特布他林、丙卡特罗片等，通常在服药后15～30 min起效，疗效维持4～6 h。用法：如沙丁胺醇片2～4 mg，特布他林1.25～2.5 mg，每日3次；丙卡特罗25～50 μg，每日2次。使用虽较方便，但心悸、骨骼肌震颤等不良反应比吸入给药时明显。缓释剂型和控释剂型的平喘作用维持时间可达8～12 h，特布他林的前体药班布特罗的作用可维持24 h，可减少用药次数，适用于夜间哮喘的预防和治疗。长期、单一应用β2受体激动剂可造成细胞膜β2受体的向下调节，表现为临床耐药现象，故应予避免。
③注射，虽然平喘作用较为迅速，但因全身不良反应的发生率较高，已较少使用。
2．长效β2受体激动剂：这类β2受体激动剂的分子结构中具有较长的侧链，因此具有较强的脂溶性和对β2受体较高的选择性。其舒张支气管平滑肌的作用可维持12 h以上。目前在我国上市的吸入型长效β2受体激动剂有两种：①沙美特罗（salmeterol），经气雾剂或碟剂装置给药，给药后30 min起效，平喘作用维持12 h以上。推荐剂量50 μg，每日2次吸入；②福莫特罗（formoterol），经都保装置给药，给药后3～5 min起效，平喘作用维持8～12 h以上。平喘作用具有一定的剂量依赖性，推荐剂量4.5～9 μg，每日2次吸入。
吸入长效β2受体激动剂适用于支气管哮喘（尤其是夜间哮喘和运动诱发哮喘）的预防和持续期的治疗。福莫特罗因起效迅速，可按需用于哮喘急性发作时的治疗。
近年来推荐联合吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂治疗哮喘。这两者具有协同的抗炎和平喘作用，可获得相当于（或优于）应用加倍剂量吸入型糖皮质激素时的疗效，并可增加患者的依从性，减少较大剂量糖皮质激素引起的不良反应，尤适合于中～重度持续哮喘患者的长期治疗。
（三）茶碱
茶碱具有舒张支气管平滑肌作用，并具有强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用。有研究资料显示，低浓度茶碱具有抗炎和免疫调节作用。
1．口服给药 包括氨茶碱和控（缓）释型茶碱。用于轻～中度哮喘发作和维持治疗。一般剂量为每日6～10 mg/kg。控（缓）释型茶碱口服后昼夜血药浓度平稳，平喘作用可维持12～24 h，尤适用于夜间哮喘症状的控制。茶碱与糖皮质激素和抗胆碱药物联合应用具有协同作用。但本品与β受体激动剂联合应用时易于出现心率增快和心律失常，应慎用，并适当减少剂量。
2．静脉给药 氨茶碱加入葡萄糖溶液中，缓慢静脉注射 [注射速度不宜超过0.2mg/（kg•min）]或静脉滴注，适用于哮喘急性发作且近24 h内未用过茶碱类药物的病人。负荷剂量为4～6 mg/kg，维持剂量为0.6～0.8 mg/（kg·h）。由于茶碱的“治疗窗”窄以及茶碱代谢存在较大的个体差异，可引起心律失常、血压下降，甚至死亡，在有条件的情况下应监测其血药浓度，及时调整浓度和滴速。茶碱有效、安全的血药浓度范围应在6～15 mg/L。影响茶碱代谢的因素较多，如发热、妊娠、肝脏疾患、充血性心力衰竭以及合用甲氰咪胍或喹诺酮类、大环内酯类等药物均可影响茶碱代谢而使其排泄减慢，应引起临床医师们的重视，并酌情调整剂量。
多索茶碱的作用与氨茶碱相同，但不良反应较轻。双羟丙茶碱（喘定）的作用较弱。
（四）抗胆碱能药物
吸入抗胆碱能药物，如溴化异丙托品、溴化氧托品和溴化泰乌托品（tiotropium bromide）等，可阻断节后迷走神经传出支，通过降低迷走神经张力而舒张支气管。其舒张支气管的作用比β2受体激动剂弱，起效也较慢，但长期应用不易产生耐药，对老年人的疗效不低于年轻人。
本品有气雾剂和雾化溶液两种剂型。经pMDI吸入溴化异丙托品气雾剂，常用剂量为40～80 μg，每日3～4次；经雾化泵吸入溴化异丙托品溶液的常用剂量为50～125 μg，每日3～4次。溴化泰乌托品系新近上市的长效抗胆碱能药物，对M3受体具有选择性抑制作用，仅需每日1次吸入给药。
本品与β2受体激动剂联合应用具有协同、互补作用。本品对有吸烟史的老年哮喘患者较为适宜，但对妊娠早期妇女和患有青光眼或前列腺肥大的患者应慎用。
（五）白三烯调节剂
白三烯调节剂包括半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和5-脂氧化酶抑制剂，是一类新的治疗哮喘药物。目前在国内应用的主要是半胱氨酰白三烯受体拮抗剂。
半胱氨酰白三烯受体拮抗剂通过对气道平滑肌和其他细胞表面白三烯（CysLT1）受体的拮抗，抑制肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放出的半胱氨酰白三烯的致喘和致炎作用，产生轻度支气管舒张和减轻变应原、运动和SO2诱发的支气管痉挛等作用，并具有一定程度的抗炎作用。
本品可减轻哮喘症状，改善肺功能，减少哮喘的恶化。但其作用不如吸入型糖皮质激素，也不能取代糖皮质激素。作为联合治疗中的一种药物，本品可减少中～重度哮喘患者每日吸入糖皮质激素的剂量，并可提高吸入糖皮质激素治疗的临床疗效。本品服用方便。尤适用于阿司匹林过敏性哮喘和运动性哮喘患者的治疗。
本品较为安全。虽然有文献报告接受这类药物治疗的患者可出现Churg-Strauss综合征，但其与白三烯调节剂的因果关系尚未肯定，可能与全身应用糖皮质激素剂量的减少有关。5-脂氧化酶抑制剂可能引起肝脏损害，需监测肝功能。
通常口服给药。扎鲁司特20 mg，每日2次；孟鲁司特10 mg，每日1次；异丁司特10mg，每日2次。
（六）其他治疗哮喘药物
1．色甘酸钠和奈多罗米钠（nedocromil sodium） 色甘酸钠和奈多罗米钠是一种非皮质激素类抗炎药，可抑制IgE介导的肥大细胞等炎症细胞中炎症介质的释放，并可选择性抑制巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞等炎症细胞介质的释放。这类药物适用于轻度持续哮喘的长期治疗，可预防变应原、运动、干冷空气和SO2等诱发的气道阻塞，可减轻哮喘症状和病情加重。吸入这类药物后的不良反应很少。
2．抗组胺药物 口服第二代抗组胺药物（H1受体拮抗剂）如酮替芬、氯雷他定、阿司咪唑、氮卓司丁、特非那丁等具有抗变态反应作用，其在支气管哮喘治疗中的作用较弱。可用于伴有过敏性鼻炎的哮喘患者的治疗。这类药物的不良反应主要是嗜睡。阿司咪唑和特非那丁可引起严重的心血管不良反应，应谨慎使用。
3．其他口服抗变态反应药物 如曲尼司特（tranilast）、瑞吡司特（repirinast）等可应用于轻～中度哮喘的治疗。主要不良反应是嗜睡。
4．可能减少口服激素剂量的药物 包括口服免疫调节剂（甲氨蝶呤、环孢素、金制剂等），某些大环内酯类抗生素和静脉应用免疫球蛋白等。其疗效尚待进一步研究。
5．变应原特异性免疫疗法（SIT） 该疗法通过皮下给予常见吸入变应原提取液（如螨、猫毛、豚草等），可减轻哮喘症状和降低气道高反应性。但对其远期疗效和安全性尚待进一步研究与评价。变应原制备的标准化工作也有待加强。哮喘患者应用此疗法应严格在医师指导下进行。目前已试用舌下给药的变应原免疫疗法。
6．中药 可辨证施治，并酌情使用某些确有疗效的中（成）药。
三、急性发作期的治疗
哮喘急性发作的严重性决定其治疗方案，表3为哮喘急性发作时病情严重程度的判定标准，各类别中的所有特征并不要求齐备。如果患者对起始治疗的反应差，或症状恶化很快，或患者存在可能发生死亡的高危因素，应按下一个更为严重的级别治疗。哮喘急性发作的医院治疗见图1。
四、慢性持续期的治疗
哮喘的治疗观念正在经历一场变革，如何达到并维持哮喘的控制已成为治疗方案制定的基本目标。哮喘的长期治疗方案制定过程如下：首先判定哮喘的控制分级（具体原则见表2），然后根据哮喘控制分级，选择适当的治疗药物达到控制（见表5和6），最后使用最少的药物维持控制。
哮喘的教育与管理
实践表明哮喘患者的教育和管理是哮喘防治工作中十分重要的组成部分。通过哮喘教育可以显著地提高哮喘患者对于疾病的认识，更好地配合治疗和预防，提高患者防治依从性，达到减少哮喘发作、维持长期稳定、提高生活质量、并减少医疗经费开支的目的。根据不同对象和具体情况，可以采用适当的、灵活多样的、为患者及其家属乐于接受的方式对患者及其家属进行系统教育。
一、教育的方式方法
1.各级医院可以通过开办哮喘学校、学习班、俱乐部、联谊会等多种生动活泼的方式集中进行系统的哮喘教育。
2.组织患者阅读连环画，观看电视节目或录像（video）或听录音带。
3.组织患者阅读有关哮喘防治的科普丛书及报纸杂志上所刊登的科普文章。
4.应用上网或互动多媒体技术传播防治哮喘的信息。
5.召集哮喘患者介绍和交流防治哮喘的经验体会。
每位哮喘患者在初诊时，应尽可能为其提供一些基本的宣教资料，包括防治哮喘的相关知识和技能。之后，通过各种途径对哮喘患者进行宣传、教育。
二、教育的初级内容
1.相信通过长期、规范的治疗，可以有效地控制哮喘。
2.了解诱发哮喘的各种因素，结合每位患者的具体情况，找出具体的促（诱）发因素，以及避免诱因的方法，如减少过敏原吸入，避免剧烈运动，忌用可以诱发哮喘的药物等。
3.初步了解哮喘的本质和发病机制。
4.熟悉哮喘发作先兆表现及相应处理办法。
5.了解峰流速仪的测定和记录方法，并鼓励记录哮喘日记。
6.学会在哮喘发作时进行简单的紧急自我处理办法。
7.初步了解常用的治疗哮喘药物的作用特点、正确用法，并了解各种药物的不良反应及如何减少、避免这些不良反应。
8.正确掌握使用各种定量雾化吸入装置的技术。
9.根据病情程度医患双方联合制订出初步治疗方案。
10.认识哮喘加重恶化的征象以及知道此时应采取的相应行动。
11.知道什么情况下应去医院就诊或看急诊。
12.了解心理因素在哮喘发病和治疗中的作用，掌握必要的心理调试技术。
三、长期管理的内容
初步教育后应进一步采取一切必要措施对患者进行长期系统管理，定期强化有关哮喘规范治疗的内容，提高哮喘患者对哮喘的认识水平和防治哮喘的技能，重点是MDI吸入技术以及落实环境控制措施，定期评估病情和治疗效果。提高哮喘患者对医护人员的信任度，改善哮喘患者防治疾病的依从性。
1.患者教育，并使哮喘患者在治疗中与医师建立伙伴关系。
2.根据临床症状和尽可能的肺功能测定评估和监测哮喘病情的严重程度。
3.避免与危险因素的接触。
4.建立个体化的儿童和成人的长期的治疗计划。
5.建立个体化的控制哮喘加重的治疗计划。
6.进行定期的随访监护。
注意事项包括：哮喘教育过程中应当尽可能取得哮喘患者的家属以及朋友、领导、老师的支持；②哮喘教育应当形式多样、讲求实效，尤其是应当与多种医疗实践结合在一起，将哮喘教育贯穿于一切医疗活动中；③对于哮喘患者的教育要注意个体化，并且遵照循序渐进原则，多次强化，逐渐深入；④医生的教育和提高是进行哮喘教育的基础，因此应当将医生继续教育纳入哮喘教育计划内，通过各种途径不断提高内科医生对于哮喘的认识水平，更新知识，提高他们对于哮喘教育重要性的认识，吸引鼓励更多的医生参与此项工作，并经常强化他们参与哮喘教育的意识。
四、长期管理的目标
1.使哮喘患者对防治措施具有良好的依从性。
2.尽可能控制、消除有关症状，包括夜间无症状。
3.预防、控制哮喘发作，使到医院就诊的次数达到最低限度。
4.使肺功能尽可能接近正常水平。
5.保证患者能参加正常活动，包括体育运动，将因病误工、误学时间减少到最低限度。
6.少用或不用短效β2受体激动剂也能控制病情。
7.使药物不良反应发生率降至最低，最好是无不良反应。
8.尽量使哮喘患者不发生不可逆性气流受限。
9.减少哮喘患者发生猝死的几率。
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