呼吸道病毒感染与哮喘的发生和发展
2013/06/18
韩新鹏 吴昌归
第四军医大学西京医院呼吸与危重症医学科 710032
第四军医大学西京医院呼吸与危重症医学科 710032
近年来随着检测及诊断技术的发展，逐渐发现大多数的哮喘急性加重源于病毒而非细菌感染。越来越多的证据显示呼吸道病毒感染与哮喘的发生存在密切相关。业已证实病毒感染是引起哮喘发病的主要病因之一，与哮喘有关的病毒包括流感病毒、腺病毒、肠道病毒、冠状病毒及鼻病毒(RVS)、呼吸道合胞病毒(RSV)。呼吸道病毒感染，首先引起气道的炎性反应，导致呼吸道黏膜上皮损伤，通过免疫和神经调节机制诱发支气管哮喘，使其成为哮喘发病原因之一。因此深入研究呼吸道病毒感染与哮喘的发生和发展之间的关系意义重大。通过研究寻求一种针对性的治疗方案，以期减少疾病的发生或控制疾病的发作，提高患者的生活质量。
1、呼吸道病毒感染与哮喘的流行病学资料
喘息性疾病与呼吸道病毒感染密切相关，可发生于任何年龄段。已证实五岁以前儿童喘息症状与日后哮喘发生明显相关。呼吸道病毒感染是儿童早期喘息发作的主要原因。在所有早期感染过呼吸道病毒的儿童中，约50%在学龄期前至少发生1次与喘息相关的下呼吸道疾病[1]。在哮喘急性加重的儿童和成人患者中，呼吸道病毒感染的比例分别占80％～85%[2,3]和75％～80％[4,5]。Wark等[6]发现在76％的成人哮喘急性发作患者的痰液中可检测到病毒；Johnston等[7]研究发现在患喘息性疾病且需住院的大于3岁的儿童中，61％呼吸道病毒检测呈阳性，提示了呼吸道病毒感染在哮喘急性发作中具一定作用。目前认为与喘息相关的呼吸道病毒以呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus RSV）和人类鼻病毒（human rhinovirus HRVs）为主。研究发现，RSV相关性下呼吸道疾病与学龄期哮喘发作风险增加有关[8,9] ，尤其是那些病情严重患儿。Sigurs等[10]研究发现在RSV感染的人群中，有2％～3％的患儿因喘息严重而住院，住院患儿中又有38％将在7岁内发展为哮喘，而对照组(与实验组年龄匹配的同地区未感染RSV的儿童)仅有2％发展为哮喘，出生后第1年内患RSV毛细支气管炎的患儿在7岁内发生哮喘的现象更普遍。其另一项[11]通过对婴儿期急性毛细支气管炎后18年随访哮喘和过敏症的发生率的研究发现RSV组肺通气功能明显降低，AHR、支气管扩张试验和血Eos也明显异常。另一项大型非选择性回顾性队列研究显示[12]，出生在RSV季节高峰期前120天的儿童，不仅下呼吸道疾病住院风险增加，而且在4-5.5岁时哮喘风险也增加。进一步显示呼吸道病毒感染在哮喘的发生中起重要作用，可推测RSV下呼吸道感染可能与哮喘发展存在一定的因果关系。
HRVs分为A，B，C三组共101个亚型，其中C组HRVs在呼吸道疾病及哮喘急性发作的住院患儿中被频繁检出[13,14]。Kotaniemi等人报道生后最初2年因HRV喘息性疾病而住院的患儿与因其他病毒感染住院的儿童相比，其儿童期哮喘发生的风险增加了4倍[15]。一项季节性流行病学分析证实，婴儿在HRVs季节患喘息性疾病是其随后在儿童期持续喘息及哮喘发作的独立预测因子[16,17]。鼻病毒除了可以感染上呼吸道外，也可以直接感染支气管上皮细胞和平滑肌细胞，导致支气管内炎症加重 [18] 。提示HRVs是哮喘急性加重的主要诱发因素。
2、呼吸道病毒感染引发哮喘的机制
呼吸道病毒感染诱发哮喘的机制目前尚不明确，可能与病毒的直接作用、神经机制、细胞因子的释放、病毒介导的免疫应答、气道高反应、气道重塑等有关。其首先引起气道的炎性反应，导致呼吸道黏膜上皮损伤，通过免疫机制和神经调节诱发支气管哮喘，使其成为哮喘发病原因之一。1）、气道粘膜物理屏障受损：
病毒侵及气道，直接粘附于气道黏膜上皮细胞，进入胞内复制，使上皮细胞遭受破坏，上皮细胞数量减少，细胞间紧密连接缺失，黏膜上皮的物理屏障功能受损。此外上皮细胞受损诱发出异常的损伤与修复反应，促进气道炎症及气道重塑[19,20]。病毒感染后，其在气道上皮中大量复制，并直接引起气道上皮细胞凋亡，使上皮细胞舒张因子减少，致气道平滑肌的抗收缩反应减弱，从而容易造成气道痉挛。Jakiela[21]等报道在气道损伤的细胞模型中上皮细胞培养液HRV的滴度显著提高，证实病毒在粘膜上皮细胞损伤中的始动作用。急性呼吸道病毒感染还可造成气道黏膜上皮通透性增高，树突状细胞数量增多和功能异常、抗原摄取能力增强，从而促进变态反应的发生[22]。此外，病毒感染还通过损伤气道上皮细胞导致气道壁C类无髓鞘感觉神经暴露，坏死上皮炎性产物刺激暴露的神经末梢，并使其释放神经多肽等物质，使气道对吸入性抗原的敏感性增高，对呼吸道病毒易感性增加，从而诱发气道高反应和哮喘。
2）、细胞因子学说：
RVS等呼吸道病毒致上皮细胞损伤后释放多种炎性介质、细胞因子和趋化因子，后者趋化各种炎性细胞及免疫应答细胞，包括巨噬细胞、树突状细胞、淋巴细胞、嗜酸粒细胞及中性粒细胞等，参与气道炎症损伤及修复过程[23,24]。研究证实由病毒和过敏原激发的哮喘急性发作，参与炎症反应的细胞成分及细胞因子类型不尽相同。前者支气管粘膜的主要炎性细胞是中性粒细胞及嗜酸性粒细胞，CXCL-8、CXCL-5及其受体上调，CXCR2和CCL5上调[25,26]；而后者主要是嗜酸性粒细胞分泌产物（包括ECP、MBP、EPO）及中性粒细胞分泌产物（中性粒细胞弹性蛋白酶）损伤上皮细胞并增加上皮通透性[27,28]。鼻病毒(RV)可激活转录因子如核因子NF-KB，导致大量促炎症细胞因子和趋化因子释放，主要包括IL-1B、IL-4、IL-6、IL-8、IL-11、G-CSF、TNF-α等[29]。Nagarkar DR等[30]对小鼠哮喘模型进行研究发现，先以OVA致敏，然后感染RV可加重气道炎症，肺泡灌洗液中IL-4、IL-13、Eotaxin-1/CCL11等炎性因子含量明显增加。
ICAM-1是一种与炎性细胞附壁和渗出密切相关的粘附分子，但它也是90%以上的RVS赖以结合的表面受体，它能增加细胞因子产生，调节免疫细胞活化，在RVS感染的炎症过程中起一定作用。RV感染后可通过NF-KB使ICAM-1和VCAM-1的表达显著增加[31]，继而促进免疫细胞问黏附活化，从而加重哮喘的气道炎症反应。
胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP)是新型细胞因子，作为病毒感染与哮喘间的桥梁而倍受国内外关注[32]。病毒感染后气道上皮细胞可能通过分泌TSLP促使炎症性树突状细胞的生成，刺激原始CD4+T淋巴细胞增殖，促发Th2炎症反应，从而导致哮喘的发生与发展。
3）、免疫反应失衡学说
在过敏性哮喘的动物模型及儿童哮喘研究中证实，病毒感染及过敏原暴露存在Th1/Th2平衡紊乱[33.34]。免疫平衡紊乱也是通过多种细胞因子分泌失衡来引发气道炎症的变化。Th2细胞可引起气道嗜酸粒细胞增多、黏液高分泌和气道高反应，且其分泌的细胞因子促进了气道的炎症反应，从而促进了哮喘的发生和发展。先天免疫细胞——单核-巨噬细胞产生的TNF-α，是过敏性哮喘中一重要启动因子[35]，与其他炎症因子一起参与多种疾病的多种病理损伤过程[43]。干扰素在病毒感染所致宿主免疫反应中起重要作用，可激活单核细胞和巨噬细胞并增强巨噬细胞的吞噬活性，促进人单核细胞释放血小板活化因子，激活肺泡巨噬细胞释放更多的白三烯B、血栓烷素B、前列腺素F2α，加重气道炎症。试验检测RV感染的成人哮喘患者外周血中单核细胞产生的IFN-γ少于对照组[36]，且其减少程度与气道高反应性及气道阻塞程度相关。另有研究证实下呼吸道病毒感染时NK细胞减少，进而导致IFNr减少、IL-25增多、Jagged1表达上调，最终导致病毒特异性和过敏原特异性Th2反应增强[37,38]。调节性T细胞在哮喘的免疫调节中起重要作用。有研究结果发现RSV感染小鼠外周血CD4+CD25+调节性T细胞百分率较非RSV感染小鼠明显降低，尤其是哮喘小鼠合并RSV感染后，其百分率降低更加明显，加重了哮喘小鼠的免疫受损，使其在维持外周免疫耐受中的功能降低，导致了哮喘的急性发作和病情加重[39,40]。
4）、神经调节失衡学说
支配气道的神经非常复杂，除传统的肾上腺素能神经、胆碱能神经外，还有兴奋性非肾上腺素能非胆碱能神经(e-NACA)和抑制性非肾上腺素能非胆碱能(i-NACA)神经通路。哮喘中存在β-肾上腺素能神经受体功能障碍，M受体功能亢进，从而导致支气管收缩。近年来．兴奋性非肾上腺素能非胆碱能(e-NANC)神经通路和抑制性非肾上腺素能非胆碱能(i-NANC)神经通路在哮喘发病中的作用越来越受到重视。Dakhama等[41]发现RSV感染可导致小鼠气道内感觉神经肽分泌失衡，i-NANC神经功能抑制，而e-NANC功能亢进，从而促进气道高反应性和炎症反应的发生。已有实验证实RSV感染豚鼠后，肺组织β受体功能明显降低，β受体介导的生物效应也随之减弱，使豚鼠气道的平滑肌呈失弛缓状态。另外RSV感染可使β受体亲和力下降，M 受体密度增加、亲和力上升。这两种受体间的平衡失调是引起气道高反应性的机制之一。[42,43]
M2受体位于胆碱能神经末梢，抑制乙酰胆碱的释放，是一种反馈抑制受体。现已证实哮喘患者气道高反应性的发生与M2受体功能障碍有关。实验证实给予选择性M2受体激动剂匹罗卡品以兴奋自身抑制性M2受体后，气道内压力则呈剂量依赖性降低；而RSV感染使气道内压力下降不明显，提示RSV感染导致气道副交感神经自身抑制性M2受体功能障碍，导致气道高反应。RSV感染导致气道高反应性发生的机制可能为：RSV感染后引起炎症反应，损伤气道黏膜上皮细胞，造成副交感神经纤维的裸露，炎症介质及细胞因子等作用使突触前膜上的M2受体功能障碍，并刺激神经纤维释放Ach，导致支气管收缩，气道高反应性发生。[44]
3、基于呼吸道病毒感染的哮喘防治新策略
ICS联合LABA可同时抑制上皮细胞产生VEGF、EGF-2等多种生长因子，作为哮喘维持+缓解治疗的首选方案。报道称该方案在减少儿童喘息发作频率及严重程度方面具有优势。LTRA可有效治疗病毒导致的喘息症状，在早期与ICS+LABA联合使用可防止哮喘发展。目前一些前炎性转录因子抑制剂（NF-kB抑制剂）正在研发中，有望用于控制呼吸道病毒感染所致的气道炎症。而针对病毒的单克隆抗体及疫苗正在研发（如Palivizumab、RSV免疫血清），将是防治呼吸道病毒感染相关哮喘发生和发展的强大武器。另有研究发现阿齐霉素减轻副流感病毒感染小鼠的气道炎症[45]，能促进气道上皮的紧密连接[46]，提示阿齐霉素可能会抑制呼吸道病毒感染相关哮喘的发生和发展。基于呼吸道病毒致哮喘发作的复杂机制及病毒本身的特性，治疗过程仍存在局限性，因此，治疗呼吸道病毒感染以防治哮喘发作仍是一个艰巨的课题。
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