定量吸入气雾剂临床应用现状与研究进展
2013/05/04
上海交通大学附属第一人民医院呼吸科 200080
压力型定量吸入气雾剂（metered dose inhalers，MDI）是治疗哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）的主要制剂之一。MDI通过口腔直接吸入到气道起效迅速，全身副作用少。该制剂还具有携带方便，价格低等特点。MDI在临床应用已有50多年历史，在治疗哮喘和COPD等呼吸道疾病中发挥了巨大的作用，也受到了广大患者的喜爱。但是随着科学的发展和人们对气雾剂认识的提高，发现吸入气雾剂中的抛射剂-氟氯化碳（chlorofluoro carbon,CFC）,简称氟里昂，存在严重的环保问题。目前含CFC的气雾剂已趋于淘汰【1】。近年来国外一些医药公司研发了CFC的替代品，新一代的MDI已应用于临床并取得了显著的效果。本文对MDI的现状与临床研究进展做一综述。
一、定量吸入气雾剂临床应用
1.气雾剂的历史：气雾剂是指药物与抛射剂共同装封于具有特制阀门系统的耐压容器中所制成的一种给药系统，使用时借助抛射剂的压力，将容器中的药物喷射成雾粒吸入到气道。气雾剂根据药物在制剂中的物理状态可分为溶液型和混悬型两种，溶液型气雾剂有良好的物理稳定性，但化学稳定性降低；混悬剂气雾剂的化学稳定性较好，而物理稳定性较差。1956年美国3M公司最早上市了用于治疗呼吸道疾病的MDI，肾上腺素和异丙肾上腺素气雾剂。中国MDI的研发比国外约晚10年。1964年上海医药工业研究院与上海信谊药厂等企业研制出了中国第一个MDI产品-异丙肾上腺素气雾剂【2】。70年代后期国外产品如丙酸倍氯米松（BDP）、沙丁胺醇、叔丁喘宁等MDI相继进入中国市场，不久我国也自行研制出了上述一些药物的MDI产品。MDI一时成为广大哮喘和COPD患者的主要治疗药物之一【3,4】。据报道全世界约有6000万人使用MDI，MDI的年产量已超过5亿罐【5】。2010年我国生产的沙丁胺醇MDI为2000万罐。
2.含氟里昂气雾剂的淘汰：
传统MDI中的抛射剂含CFC物质，CFC是一类由碳、氟原子所组成的化合物。其特点是沸点低，常温下蒸汽压略高压大气压，易控制，性质稳定，溶化后密度大，无味，毒性较小。长期以来CFC一直作为抛射剂应用于MDI中【2,3】。
然而CFC的生产和使用会破坏大气臭氧层。臭氧层压的作用是吸收300μm以下的紫外线，将其转化为热能。臭氧层耗减对人类的健康和环境将带来严重的影响。对人类的影响主要是可引起人体DNA改变、免疫功能减退、易患细菌和病毒感染性疾病、致皮肤癌、白内障等。对植物、生物、城市环境和建筑材料等也会造成严重的影响。为此1987年9月在联合国环境规划署的倡导下，40个国家的政府就共同制止臭氧层的耗竭，在加拿大蒙特利尔签订了一项条约（简称蒙特利尔条约），此条约的主要目的是控制生产和使用对大气臭氧层有破坏性的化学物品。并提出了禁用时间表：发达国家于2000年全部禁用含CFC的气雾剂，发展中国家可推迟10年【2】。
由于中国是使用CFC-MDI数量和人口最多的国家，在短期内还不能生产出CFC替代品的气雾剂，为此向联合国申请延期淘汰CFC-MDI。但是豁免申请不可能无限制地延长，CFC终将被淘汰。我国确定CFC-MDI的淘汰日期是2016年12月31日后实现沙丁胺醇CFC-MDI的完全淘汰，2017年12月31日后实现倍氯米松CFC-MEI的完全淘汰，同时在淘汰之前积极研发CFC的替代品【2,3】。
3.氟里昂的替代品：CFC的替代品主要是氢氟烷烃类抛射剂（hydrofluoralkane,HFA）,有四氟乙烷HFA-134A和氟丙烷HFA-227等【6】。HFA与CFC的理化性质差别很大，CFC温度低，冷的CFC可引起一些患者局部的刺激。HFA的处方中加入少量乙醇作为潜溶剂以增加药物和表面活性剂的溶解度，气雾温度较CFC为高，同时也降低了气雾剂的速率。
1995年美国3M公司采用HFA-134A作为抛射剂在欧洲上市了全球第一个HFA-MDI，商品名Airomir，硫酸沙丁胺醇气雾剂。2000年由以色列的Teva医药公司研发的第一个吸入激素BDP的HFA-MDI在美国上市，商品名QVAR。我国山东京卫制药公司已获得沙丁胺醇的HFA-MDI生产批件，将开发、生产出国内首个沙丁胺醇HFA-MDI【1】。
4.关于MDI雾粒大小的认识：MDI雾粒大小以及患者的吸入技术等因素将影响气雾吸入后的肺部沉积量。药物经呼吸道吸入要比呼吸疗法复杂得多。理想的吸入疗法需要一个传递系统，是影响气雾吸入沉积的最重要因素。雾粒〉5µm大部分在口咽部，并被咽下。对吸入糖皮质激素来说，如雾粒〉5µm，则容易在咽部引起局部副作用，引起声嘶和口腔念珠菌感染。咽下后经胃肠道吸收会增加激素的全身副作用。
传统的观点认为< 5μm雾粒可吸入到肺部沉积，但是雾粒过于太小，如小于0.5-0.01µm，则在吸入后又容易被呼出气道【4】。目前关于MDI雾粒大小与肺内沉积量的关系有了新的认识【8】。4-5µm大小的雾粒主要在大气道沉积，而< 3µm的雾粒则可到达小气道和肺泡区域。由于气体流速减慢，雾粒在外周气道主要靠重力沉积，0.1-1µm大小的雾粒则通过布朗运动弥散，碰到肺泡壁后而沉积。雾粒小，再加上患者吸入后采取屏气数秒的动作，可以增加雾粒吸入剂肺部的沉积量。
意大利Chiesi医药公司研发了一种Modalite HFA技术，将药物置于溶液中，并将BDP和福莫特罗（F）制成联合制剂的MDI，BDP/F,商品名为foster。BDP的雾粒直径为1.3µm，F的雾粒直径为1.4µm，这种雾粒大小的MDI被称为是超细雾粒的MDI【9,10】。传统的CFC-MDI吸入到肺内的沉积量约为10%左右，而超细雾粒的HFA-MDI吸入到肺内的沉积量则可以提高到30%以上。肺内沉积量提高后可以减少吸入激素的剂量，也减少了激素引起的全身副作用。
超细HFA-MDI除了应用于BDP以外，其他药物还有环索奈德（ciclesonide，商品名为Alvesco）和氟尼缩松（flunisolide，商品名Aerospan）等【8】，其中环索奈德的雾粒直径大小为1.1µm。近年来研究发现小气道的炎症与哮喘的严重度相关，小气道是引起致死性哮喘患者气道重构的主要部位。由于糖皮质激素受体在大小气道广泛存在，吸入激素雾粒大小不同，对大小气道的抗炎作用也会产生不同的效果【11-13】。
德国勃林格殷格翰医药公司也研制了一种不含抛射剂的MDI，称为软雾吸入剂（soft mist inhaler，Respirmat）。这种软雾吸入剂有非诺特罗（每喷50µg）和异丙托溴铵（每喷20µg）以及噻托溴铵（每喷2.5µg）。雾粒通过特殊的吸入装置喷出后缓慢运动，在咽部沉积少，肺内沉积量高，约可达39%【8】。
二.定量吸入气雾剂临床研究进展
在2006年欧洲呼吸年会上Bonnet-Gonod【14,15】首次报道了二项超细BDP/F-MDI联合制剂的临床研究效果。第一项研究是将未控制的中度哮喘患者随机分为BDP100µg/福莫特罗6µg 的超细MDI,每日2次治疗组和BDP500µg含CFC的MDI，每日2次对照组，治疗8周。主要终点观察晨起用药前的最大呼气峰流速（PEF）。结果使用超细MDI的治疗组PEF比对照组显著增加。第二项研究采用双盲，双模拟对照研究，对中重度哮喘患者随机分组，治疗组用BDP100µg/福莫特罗6µg,超细MDI，2喷，每日2次；对照组1分别用含CFC的BDP500µg和福莫特罗12µg的MDI，每日2次；对照组2用含CFC的BDP MDI，每日2次，进行为期6个月的研究。结果表明使用超细MDI的联合制剂组晨起PEF明显高于单独使用BDP组，但与分别使用含CFC的BDP和福莫特罗联合用药组无明显差异。其次用超细MDI联合制剂的治疗组在平均无哮喘症状的天数、哮喘控制天数均比对照组有显著增加。表明使用超细MDI的BDP100µg,每日2次的疗效相同于CFC-MDI BDP500µg，每日2次的疗效。
Papi等【6】报道了使用超细的BDP/福莫特罗 MDI联合制剂与氟替卡松/沙美特罗联合制剂治疗中、重度哮喘的临床疗效对照研究结果。这是一项Ⅲ期临床试验，在多国，多中心进行，采用双盲，随机，平行对照研究方法。在2周洗脱期后，将228例中、重度哮喘患者随机分为治疗组和对照组，12周治疗期。治疗组采用超细MDI的BDP100µg/福莫特罗6µg联合制剂，对照组采用传统MDI的氟替卡松125µg/沙美特罗25µg联合制剂，均为2吸，每日2次。主要终点观察治疗晨起时PEF.结果两组在治疗后晨起PEF无明显差异，哮喘加重的发生率两组也无明显差异。两组患者在肺功能、哮喘症状评分和使用缓解症状药物等方面均有显著改善。结论是超细的BDP/福莫特罗联合制剂在疗效和耐受性方面没有优于氟替卡松/沙美特罗的联合制剂。虽然疗效相当，但是使用超细BDP/福莫特罗联合制剂治疗组激素的使用剂量少于对照组。
Scichilone【17】等研究了超细的MDI BDP/福莫特罗与非超细的MDI氟替卡松/沙美特罗联合制剂对哮喘患者大小气道的作用。在经过1-4周的洗脱期后，采用双盲、双模拟、随机对照研究方法，12周治疗期，将患者分为每日BDP400µg/F24µg或每日氟替卡松500µg/沙美特罗100µg组，并作支气管激发试验和一次呼气氮试验（sbN2）评价。结果30例哮喘患者，其中男性15例，女性15例，平均年龄43岁，FEV174%占预计值。在BDP/F组对照基线FEV1，PD20FEV1Mch从90.42±30.08µg增加到432.41±122.71µg，有显著的改善；而在氟替卡松/沙美特罗组则无明显改善。BDP/F治疗组的闭合气量，对照基线有减少趋势，而sbN2则无明显改变。结论是研究发现超细的MDI联合制剂治疗哮喘，对大小气道功能均有明显的作用。作者认为1.5-3µg的雾粒可以到达外周气道。哮喘的炎症累及大小气道，小气道的累积和哮喘的严重度有关。以上两组患者在治疗后FEV1明显改善，而FEV1主要是反应大气道的功能。对照传统非超细的MDI联合制剂，超细的MDI联合制剂对大小气道都起到了治疗的作用。
Huchon等【18】报道了一项在欧洲多个国家，有104个中心参加的双盲、双模拟、随机对照研究，治疗期为24周。治疗组用超细的含HFA MDI BDP200µg/福莫特罗12µg联合制剂，每日2次；对照组用含CFC的MDI BDP500µg联合干粉剂福莫特罗12µg，每日2次。共有645例中、重度未控制的哮喘患者随机接受了治疗，其中596例完成了24周的研究。主要终点是观察晨起PEF，次要终点包括肺功能、哮喘症状、哮喘控制情况以及哮喘加重等。结果两组均能显著改善患者的晨起PEF，但是超细的MDI BDP/福莫特罗对哮喘控制和肺功能改善更为有效和明显。
De Backer【19】对超细的MDI BDP/F的肺内沉积量作了研究。对8例正常志愿者，8例慢性持续哮喘患者和8例稳定期COPD患者，用99mTc标记的BDP/福莫特罗 MDI吸入，观察吸入雾粒在肺内外沉积情况，呼出的药量和位于中央气道和外周气道的比例。单次剂量，4喷吸入，作平行对照研究。24小时后测定患者的肺功能和药动学参数。结果正常志愿者吸入BDP/福莫特罗在肺内的沉积量为34.08±9.3%;哮喘者为30.86±8.89%和COPD者为33.10±8.9%。胸腔外药物沉积量在正常志愿者为53.48±8.95%，哮喘者为57.64±9.92%,COPD者为54.98±7.01%。中央气道与外周气道的药物比例正常志愿者为1.42±0.32，哮喘者为1.96±0.43和COPD者为1.94±0.19。该研究表明含HFA的超细MDI BDP/福莫特罗吸入后可以分布在肺内各区域，包括外周气道，吸入后肺内沉积量为31-34%.
Mueller等【20】对现实生活中使用超细的MDI联合制剂BDP/福莫特罗以及使用干粉吸入的联合制剂氟替卡松/沙美特罗和布地奈德/福莫特罗的哮喘患者做了哮喘控制的问卷评分调查，以了解患者的哮喘临床控制状况。受调查的111例患者中53例使用超细的MDI BDP/福莫特罗，25例使用氟替卡松/沙美特罗和33例使用布地奈德/福莫特罗.结果表明使用超细的MDI BDP/福莫特罗患者达到哮喘控制的为45.9%，达到部分控制的为38.7%和未达到控制的为15.3%。使用BDP/F治疗的患者在哮喘控制、日间症状、使用缓解药物等方面均显著优于干粉吸入的联合制剂组，而平均每日吸入激素的剂量则明显降低。结论是在现实生活中使用超细的MDI BDP/福莫特罗吸入后增加了肺内沉积量，治疗后疗效更好，更容易达到哮喘的临床控制。Price等【21】对现实生活中使用超细HFA-MDI的BDP或氟替卡松作了队列研究，各队列患者均为1319例。结果发现使用BDP或氟替卡松治疗后，各组均有80%以上的哮喘患者达到了哮喘临床控制，两组的哮喘加重发生率相仿，但BDP治疗组的吸入激素剂量明显低于氟替卡松治疗组。
总之，使用HFA作为抛射剂以及超细雾粒MDI的问世，改变了哮喘的治疗策略。多项临床研究表明超细雾粒吸入激素BDP或BDP/福莫特罗联合制剂具有良好的临床疗效和耐受性，使用较低的吸入激素剂量即可达到相当于2.5倍相同激素剂量CFC-MDI的疗效【22】。全球哮喘防治指南（GINA）【23】在介绍吸入激素等效剂量时对超细MDI的吸入激素也作了描述，认为应考虑吸入激素的等效剂量，并要注意激素的副反应。超细HFA-MDI作为一种新的吸入气雾剂将会给哮喘和COPD的治疗带来显著的临床意义。
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