哮喘联盟

   摘要
   背景：哮喘是一种慢性炎症性疾病，表现为气道的高反应性（AHR）、可逆性气流梗阻、气道重构和空气污染物（如：颗粒物[PM]；直径<2.5 μm的PM[PM2.5]和臭氧[O3]）导致的阵发性发作。脾脏酪氨酸激酶（Syk）是一种免疫调节激酶。研究显示，Syk参与了哮喘的致病。
   目的：本实验在小鼠慢性过敏性气道炎症和污染物暴露模型中，评价Syk抑制对AHR的影响。
   方法：通过12周慢性卵清蛋白（OVA）致敏和激发在小鼠中诱导气道炎症，其后暴露于PM2.5和O3。采用flexiVent系统评价呼吸力学和乙酰甲胆碱（MCh）反应性。在评价MCh反应性前15min，气管内给予Syk抑制剂NVP-QAB-205。
   结果：与OVA致敏和PBS激发（OVA/PBS）的小鼠相比，OVA致敏和OVA激发（OVA/OVA）小鼠气道上皮细胞Syk表达显著增加。OVA/OVA小鼠对MCh产生AHR，单次给予NVP-QAB-205（0.3和3 mg/kg）能显著抑制对Mch的AHR。PM2.5联合O3能显著增加OVA/OVA小鼠对Mch的AHR，而给予NVP-QAB-205后显著缓解AHR。与OVA/PBS小鼠相比，OVA/OVA小鼠支气管肺泡灌洗液总炎症细胞计数显著增加，但PM2.5联合O3暴露或NVP-QAB-205治疗对炎症细胞计数无影响。
   结论：小鼠慢性过敏性气道炎症模型中，NVP-QAB-205能缓解AHR，能将PM2.5和O3暴露导致的气道反应性增加降至正常水平。这表明Syk抑制有望成为哮喘的一个治疗药物。

                                                                     （刘国梁 审校）
JAllergyClinImmunol.2012Sep13.pii:S0091-6749(12)01255-9.doi:10.1016/j.jaci.2012.07.039. [Epub ahead of print]

Spleen tyrosine kinase inhibition attenuates airway hyperresponsiveness and pollution-induced enhanced airway response in a chronic mouse model of asthma.

Penton PC, Wang X, Amatullah H, Cooper J, Godri K, North ML, Khanna N, Scott JA, Chow CW.

Source
Division of Respirology, Department of Medicine, Faculty of Medicine, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada.

Abstract 
BACKGROUND: Asthma is a chronic inflammatory disease characterized by airways hyperresponsiveness (AHR), reversible airflow obstruction, airway remodeling, and episodic exacerbations caused by air pollutants, such as particulate matter (PM; PM <2.5 μm in diameter [PM(2.5)]) and ozone (O(3)). Spleen tyrosine kinase (Syk), an immunoregulatory kinase, has been implicated in the pathogenesis of asthma. 
OBJECTIVE: We sought to evaluate the effect of Syk inhibition on AHR in a chronic mouse model of allergic airways inflammation and pollutant exposure. 
METHODS: We used a 12-week chronic ovalbumin (OVA) sensitization and challenge mouse model of airways inflammation followed by exposure to PM(2.5) plus O(3). Respiratory mechanics and methacholine (MCh) responsiveness were assessed by using the flexiVent system. The Syk inhibitor NVP-QAB-205 was nebulized intratracheally by using a treatment-based protocol 15 minutes before assessment of MCh responsiveness.
RESULTS: Syk expression increased significantly in the airway epithelia of OVA-sensitized and OVA-challenged (OVA/OVA) mice compared with OVA-sensitized but PBS-challenged (OVA/PBS) control mice. OVA/OVA mice exhibited AHR to MCh, which was attenuated by a single administration of NVP-QAB-205 (0.3 and 3 mg/kg). PM(2.5) plus O(3) significantly augmented AHR to MCh in the OVA/OVA mice, which was abrogated by NVP-QAB-205. Total inflammatory cell counts were significantly higher in the bronchoalveolar lavage fluid from OVA/OVA than OVA/PBS mice and were unaffected by PM(2.5) plus O(3) or NVP-QAB-205.
CONCLUSION: NVP-QAB-205 reduced AHR and the enhanced response to PM(2.5) plus O(3) to normal levels in an established model of chronic allergic airways inflammation, suggesting that Syk inhibitors have promise as a therapy for asthma.

J Allergy Clin Immunol. 2012 Sep 13. pii: S0091-6749(12)01255-9. doi: 10.1016/j.jaci.2012.07.039. [Epub ahead of print]