也谈病毒性呼吸道感染与哮喘
2012/10/29
杨文杰 袁红娟 林燕萍（通信作者）
天津市第一中心医院 300192 天津市胸科医院 300051
摘要 支气管哮喘是呼吸道常见疾病，在引起哮喘发病众多的致病因素和诱发因素中，呼吸道感染起到了重要作用。包括呼吸道病毒、肺炎支原体、肺炎衣原体、细菌、真菌在内的多钟病原微生物感染，都可哮喘发作或加重。本文将哮喘与呼吸道病毒感染的关系做一综述。
关键词 呼吸道病毒感染；哮喘
哮喘是由多种细胞(如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、呼吸道上皮细胞等)和细胞组分参与的呼吸道慢性炎症性疾患[1]。并伴有气道高反应性（BHR）及反复多变的气流受限。其发病机制极为复杂，诱发及参与哮喘发病的因素很多。而呼吸道感染则与支气管哮喘形成和反复发作有着一定相关性。一方面，呼吸道感染与气道高反应性发生有一定关系，而这种关系可能是支气管哮喘发病或诱发哮喘急性发作重要诱因之一。另一方面，由于支气管哮喘患者气道纤毛粘液清除功能削弱，容易导致各种病原微生物（包括病毒、支原体和细菌等）在呼吸道内定植和繁殖。
一. 呼吸道病毒概述
Teichtahl等［2］临床研究发现哮喘发作与近期呼吸道感染有关者占37%，其中病毒感染占79%。美国的研究证实80％的儿童以及50－55％的成人哮喘发作与病毒感染有关［3］，其中最常见的是鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒及冠状病毒。
1.鼻病毒 鼻病毒(rinovirus，RV)于1956年pelon用组织培养方法发现，属小核糖核酸科。至今已鉴定出的血清型超过120种，因此较其它病毒更易引起上呼吸道感染和哮喘发作，目前认为它与哮喘的关系最为密切。研究发现80～85％的哮喘急性发作的儿童其呼吸道内可以检出病毒，其中大部分为鼻病毒[4] 。鼻病毒感染与哮喘的发生、发展、病情严重程度、病程等密切相关。多项研究发现[5]婴儿期有呼吸道鼻病毒感染且出现临床症状的患儿，学龄前期更容易出现喘息或哮喘；鼻病毒感染的哮喘患儿气道高反应性持续长达5～1l周，如有特应性体质的患儿则气道高反应性持续时间更长；具有特应性体质的患儿因鼻病毒感染的急性哮喘症状也明显重于非特应性体质患儿，且哮喘持续时间更长。King等通过研究发现：鼻病毒感染后哮喘严重发作的患儿，六周后其鼻咽分泌物仍可检测到鼻病毒，从而证实持续鼻病毒感染可能与哮喘急性发作严重程度有关。Calhoun等[6]观察人RV感染前、感染期间及感染后1个月气道炎症反应，发现RV可促进快速的抗原诱导组胺释放，感染恢复后气道对变应
原的高反应性持续4～6周。RV不仅是上呼吸道感染最常见的病原，也是引起儿童急性下呼吸道感染主要病原。美国一项针对2岁以下儿童的多中心前瞻性研究发现，RV在急性支气管炎患儿中的检出率为16％［7］。 Cilla等［8］研究发现，在3岁以下儿童社区获得性肺炎中，RV感染占第3位。李军等［9］发现上海地区急性下呼吸道感染住院患儿中，RV检出率为13．5％(46／342)，仅次于呼吸道合胞病毒(RSV)的18．7％，RV所致下呼吸道感染多在3岁以下儿童中，检出率82．6％。Simons［10］通过RT-PCR方法从23位气管造口术患者的气管分泌物中检查到鼻病毒。均说明RV在急性下呼吸道感染中占有重要的地位。
Hyvarinen等［11］对85例儿童11年的前瞻性研究发现，生后2岁以内有RV感染喘息史的儿童与无RV感染喘息史者相比，青少年期喘息发生率提高lO倍。提示早期的RV感染可能是儿童哮喘的启动因素。但近年来更多的研究发现，RV感染与儿童哮喘急性发作和加重密切相关：80～85％儿童和50％成年人哮喘发作是由RV感染所致［12］。Sears等[13]研究发现每年9月份北美各医院急诊及住院的儿童哮喘患者人数显著增加，而RV感染是其中的重要原因。
2．呼吸道合胞病毒(RSV)：在婴幼儿最常见的呼吸道病毒是RSV，有50%的喘息性疾病和80%左右的毛细支气管炎的发生与RSV感染有关。婴儿期RSV急性感染不仅可引起喘息反复发作，而且与日后形成哮喘关系密切。RSV感染可使发生哮喘的危险性显著增加，约有1/3的病例将发展为儿童哮喘。婴幼儿的特异性体质、有湿疹或过敏性鼻炎病史，血清总IgE或抗原特异性IgE升高及家族过敏史，尤其母亲的哮喘史，都是RSV感染发展成哮喘的危险因素。
3.流感病毒(IV)与副流感病毒(PIV)：有报道称测定流感流行期间人气道对组胺的反应性即速发型哮喘反应(IAR)增加3倍，并促进迟发型哮喘反应(LAR)发生，LAR较IAR持续时间更长危害更大。它可使病毒趋化、活化炎性细胞，促进细胞因子的产生和释放活化炎性细胞、趋化炎性细胞侵入气道：动物实验表明，病毒感染后气道粘膜及支气管肺泡灌洗液中炎性细胞数增加。
二.病毒感染诱发哮喘发作的机制
1.病毒趋化、活化炎性细胞，促进细胞因子的产生和释放
1.1活化炎性细胞、趋化炎性细胞侵入气道：动物实验表明，病毒感染后气道粘膜及支气管肺泡灌洗液(BALF)中炎性细胞数增加［14］。豚鼠气道接种副流感病毒(PIV)1～3型后，游离气管、支气管发现感染后4、8、16天存在BHR，BALF中的炎性细胞成倍高于对照组。而感染后2天与对照组比较差异无显著性，提示病毒诱导的BHR与炎性细胞侵入气道有关。气道上皮细胞虽不属炎性细胞，但气道上皮是呼吸道病毒感染的主要场所，是病毒感染最初阶段的细胞因子来源。体外实验证实RV、RSV感染时气道上皮细胞分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、IL-6、IL-8调节激活正常T细胞表达分泌因子(PANTES)、IL-11等。这些细胞因子促进炎性细胞进入气道，尤其是PANTES强力趋化嗜酸性粒细胞(EOS)、记忆T细胞等致使BHR形成。病毒感染可诱导产生病毒特异性IgE，特异性IgE与IgE fc受体在巨噬细胞表面形成的免疫复合物能激活肺泡巨噬细胞，释放多种炎性介质和细胞因子，造成支气管的持续性痉挛［15］;活化的巨噬细胞还释放氧自由基，加重病毒在气道上皮层的损伤。病毒感染致气道淋巴细胞堆积，产生多种细胞因子并促使介质释放，加速EOS的成熟、活化和侵入气道参与哮喘发病［16］。EOS释放具有细胞毒性的主要阳离子蛋白(MBP)与病毒感染后气道上皮的损伤有关，低浓度的MBP可使气道纤毛柱状上皮的纤毛活动停滞、纤毛脱落，气道分泌物无法排出;高浓度的MBP可造成严重的气道上皮坏死。BALF中MBP的浓度与哮喘病情恶化相关，还与气道反应性指数和BALF中出现的纤毛上皮数相关。此外，其它EOS蛋白、氧自由基、中性蛋白酶等也与气道上皮损害有关。
1.2 另有体外实验证实呼吸道病毒感染后嗜碱细胞释放炎性介质，并且T细胞及其释放的细胞因子与病毒诱导的嗜碱细胞组织胺释放相关［17］。肥大细胞和组胺在病毒诱导的BHR中起重要作用，大鼠接种PIV1-3型后7天细支气管肥大细胞数量增加，组胺释放显著增高同时伴有BHR; 而先用抗炎药物尼多考米钠(nedocromil sodium)或H1受体拮抗剂处理后，PIV1-3型感染则不形成BHR，这些药物还可抑制病毒感染后炎性细胞向呼吸道的流入。人类BHR与BALF中肥大细胞的数量呈正相关，BALF中组胺的浓度与气道对乙酰甲胆碱的反应性及气道阻塞程度相关，同时也与炎性细胞侵入气道有关。
2. 病毒感染促进大量细胞因子和花生四烯酸代谢产物的产生和释放：Hennet等[18]观察了哮喘患者病毒感染后细胞因子的分泌状况:IL-1α、IL-1β、GM-CSF、肿瘤坏死因子α、干扰素(IFN)γ在感染后1.5～3天达高峰，IL-6在整个感染过程始终升高，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）缓慢升高第5天达高峰。急性呼吸道IV感染时血液中IL-2水平升高，IL-2又刺激淋巴细胞亚群产生参与BHR的多种细胞因子，如IL-3、IL-4、IL-5、IL-10、GM-CSF等。Busse等［17］发现PIV-3型感染可使儿童气道IFN-γ产生增加，IFN-γ是宿主抗病毒及激活单核细胞和巨噬细胞的关键因子，它增强巨噬细胞的吞噬活性促进其超氧化物和过氧化氢的产生;促进人单核细胞释放血小板活化因子，激活的肺泡巨噬细胞释放更多的白三烯(LT)B4、血栓烷素B2、前列腺素(PG)F2α，最终激活异染性细胞，加重气道炎症。
3．病毒感染加剧了气道炎症及气道反应性
2. 病毒感染促进大量细胞因子和花生四烯酸代谢产物的产生和释放：Hennet等[18]观察了哮喘患者病毒感染后细胞因子的分泌状况:IL-1α、IL-1β、GM-CSF、肿瘤坏死因子α、干扰素(IFN)γ在感染后1.5～3天达高峰，IL-6在整个感染过程始终升高，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）缓慢升高第5天达高峰。急性呼吸道IV感染时血液中IL-2水平升高，IL-2又刺激淋巴细胞亚群产生参与BHR的多种细胞因子，如IL-3、IL-4、IL-5、IL-10、GM-CSF等。Busse等［17］发现PIV-3型感染可使儿童气道IFN-γ产生增加，IFN-γ是宿主抗病毒及激活单核细胞和巨噬细胞的关键因子，它增强巨噬细胞的吞噬活性促进其超氧化物和过氧化氢的产生;促进人单核细胞释放血小板活化因子，激活的肺泡巨噬细胞释放更多的白三烯(LT)B4、血栓烷素B2、前列腺素(PG)F2α，最终激活异染性细胞，加重气道炎症。
3．病毒感染加剧了气道炎症及气道反应性
3.1病毒感染致气道上皮细胞受损：研究表明，气道上皮不仅具有简单被动的屏障功能，而且具有非常活跃的代谢功能，气道上皮可产生上皮细胞舒张因子(EDRF)，如前列腺素E2(PGE2)调节气道平滑肌的紧张度。病毒感染造成气道上皮坏死，EDRF减少不能对抗气道平滑肌的收缩，造成气道狭窄［19］。气道上皮细胞含高浓度的中性肽链内切酶，能代谢使支气管收缩的神经多肽，如神经激肽A和P物质等。病毒感染降低上皮细胞的代谢活性，减少了对感觉神经和炎性细胞释放的支气管收缩物的清除，使支气管收缩[20]；气道上皮细胞可产生抑制粘膜下成纤维细胞增生和代谢的活性物质而抑制粘膜下间质细胞增生。病毒感染致上皮细胞抑制物合成减少，支气管炎症和肺泡壁结缔组织增生，气道狭窄[21]。呼吸道病毒感染还诱发诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达，大量NO产生细胞毒作用，使血管扩张、血浆渗出增多，致使哮喘恶化[22]。此外，急性呼吸道病毒感染使纤毛上皮细胞脱失，纤毛清除能力降低，而气道大量粘液、细胞碎片、血浆渗出物等堆积，以及侵入气道的炎性细胞充填细支气管、肺泡，使之闭塞加重了哮喘。
3.2病毒感染使血管通透性增加：支气管脉管系统由两个毛细血管网组成，两者之中任何一个产生渗漏，都会对气道产生明显影响。病毒感染使粘膜下毛细血管通透性明显增加，该区域水肿体积将增加50%，水肿本身造成的气道阻力变化大约是正常的1.8倍，加之气道平滑肌收缩，两者协同作用的结果则使气道阻力增加至原来的80倍[23]。组织水肿还导致支气管上皮通透性增加，屏障作用减弱，气道腔内渗出物聚积，构成表面张力的物质发生变化。直径1 mm的小气道水肿时渗出液聚积在气道腔内，表面张力的增高使过膜压增加，促使炎性细胞和炎性介质进入气道[24]。除了对表面张力的影响，渗漏于上皮细胞表面的血浆蛋白产生的炎性介质和源于细胞的炎性介质，也促进炎性细胞向气道内迁移、聚积和活化。
3.3病毒感染造成气道壁神经暴露、对刺激物敏感性增加：病毒感染使气道上皮细胞坏死导致气道壁传入神经裸露，坏死的上皮刺激裸露的神经末梢使其释放神经多肽，造成气道平滑肌收缩、血管通透性增加，促进肺间质细胞和平滑肌细胞增生，并使气道对吸入性抗原的敏感性增高，既参与BHR的形成又造成气道的狭窄［25］。急性病毒感染后气道上皮溶解，通透性增加，又使可溶性抗原易于到达宿主免疫系统，免疫活性细胞的病毒感染能改变宿主对可溶性抗原的反应。研究表明，病毒感染与吸入性抗原有协同作用促进组胺释放［26］。
总之，呼吸道病毒感染损伤气道上皮、活化肺泡巨噬细胞、趋化炎性细胞进入气道，使粘液分泌亢进、血管通透性增加，并刺激炎性细胞释放介质和细胞因子，加重气道上皮的损伤，最终释放的介质加上形态学上的改变，导致BHR形成和气道阻塞。临床上表现呼吸道病毒感染诱发哮喘发作或使哮喘病情恶化。
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