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支气管哮喘的个性化治疗

2012/06/20

                                      孙培莉  殷凯生 
                         江苏省人民医院呼吸与危重医学科  210029

   支气管哮喘是由多种细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞和细胞组分)[1]参与的气道慢性炎症性疾患。这种慢性炎症引起气道高反应性,导致反复发作喘鸣、呼吸困难、胸闷、咳嗽等症状,常发生在夜间和清晨,可自行缓解或通过治疗缓解。实际上,影响哮喘发病的危险因素很多,发病机制复杂多样,临床表现也不尽相同,表现出明显的异质性。近年研究发现, 哮喘从其呼吸道炎症机制、病理、病理生理和临床表现等方面都有不同的表型。因而,针对不同的发病机制与危险因素的支气管哮喘个体应采用个性化治疗。
   支气管哮喘的个性化治疗是建立在GINA治疗指南[1]基础上,即以抗气道炎症的吸入性糖皮质类固醇激素为主,配合解痉平喘药治疗基础上,根据个体不同的危险因素、发病机制与临床特点予相应的治疗。
   一、支气管哮喘治疗首选以抗气道炎症为主,配合解痉平喘药治疗。治疗方案的选择主要依据GINA指南,根据患者哮喘病情的严重程度,其次要结合抗哮喘药物的供应状态,哮喘患者的医疗保健系统以及患者所处的环境而定。
   1.哮喘病情的严重程度及相应的治疗方案
   (1)间歇状态:不推荐每天给药。按需吸入速效β2受体激动剂以缓解哮喘症状。少数间歇发作的患者出现重度发作时按中度持续性哮喘治疗。对急性加重的治疗取决于急性发作的严重程度。
   (2)轻度持续:哮喘患者每天需要使用控制性药物。推荐吸入糖皮质激素( ≤500μg BDP 或相当剂量吸入激素)治疗。其他也包括控释茶碱、尼多克米罗或白三烯调节剂。
   (3)中度持续:推荐联合吸入糖皮质激素(200~1 000μg BDP 或相当剂量吸入糖皮质激素)和长效β2受体激动剂,每天2 次,规则治疗。控释茶碱或白三烯调节剂可在联合治疗方案中替代β2受体激动剂。联合治疗的替代方案是使用高剂量的吸入糖皮质激素(> 1 000μg BDP或相当剂量吸入糖皮质激素)。
   (4)重度持续:初步治疗为吸入大剂量糖皮质(> 1 000μg BDP或相当剂量吸入糖皮质激素)加长效β2受体激动剂,每天2 次。联合长效β2受体激动剂的替代方案包括口服控释茶碱、白三烯调节剂或口服β2受体激动剂,也可与大剂量吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂的联合使用。
   二、根据个体危险因素与发病机制制定辅助治疗方案
   1、变应原特异性免疫疗法(SIT):对于过敏性支气管哮喘患者,变应原是其主要的致病因素。它们首先致敏气道,继而通过作用于致敏的气道,使气道处于炎症与高反应状态,促使哮喘发作或导致哮喘症状持续。根据以往的研究观察结果显示室尘螨、花粉、动物变应原、蟑螂变应原、真菌,是导致易感人群患哮喘最常见的变应原。这类患者在哮喘规范化治疗基础上,采取了严格的避免接触变应原的环境控制,仍不能控制哮喘时,可考虑采用变应原特异性免疫疗法(SIT),即常说的脱敏治疗。目前临床SIT治疗变应原多采用尘螨变应原标准化溶液,适用于尘螨过敏的支气管哮喘患者,目前GINA推荐用于慢性重度的支气管哮喘患者。SIT是变应性疾病特有的病因治疗方法,许多国家推荐采用,用于治疗包括哮喘在内的变应性疾病,认为有可能减少哮喘发作。其给药方式主要为皮下注射、舌下给药。SIT的作用机制还不完全清楚,有些研究提示能使Th2 细胞向Th1 细胞转化,增加IL-12 和IFN-γ的产生,使抗炎细胞因子IL-10 增加。但其免疫调节机制还不是十分清楚。由于SIT可能引起局部和全身的不良反应。注射局部可能出现小范围一过性风团红斑和大面积痛性的迟发过敏反应。全身反应包括过敏反应(可能危及生命)和严重的哮喘急性发作,甚至有引起死亡的报道。尽管如此,SIT在哮喘治疗中的作用值得肯定,并提倡哮喘患者在45岁前治疗。近期研究显示尘螨变应原SIT可改善支气管哮喘症状,并降低哮喘吸入性激素剂量。应注意治疗中应严格执行规范化流程,首先在治疗前进行病情评估及肺功能评估,病情应属于稳定期,方可接受SIT治疗,并门诊定期随访。SIT的长期疗效和安全性如何?尚需进一步观察研究。
   2、避免可控制的哮喘致敏物等危险因素:尘螨、花粉、动物变应原、蟑螂变应原、真菌是导致易感人群患哮喘最常见的变应原。可指导支气管哮喘患者生活中避免接触此类变应原,并控制防止此类变应原的产生。非甾体类固醇解热镇痛药性哮喘,即以往的阿司匹林性哮喘。在大约10%的哮喘患者,非类固醇抗炎药物可抑制环氧合酶-1而诱导支气管哮喘发作。这些发作风险大。在大量的成人支气管哮喘患者的回顾性调查中发现,因几乎致命性发作而接受机械通气的哮喘患者,有24%患者对阿司匹林敏感。避免服用非类固醇抗炎药物,是预防及控制此类哮喘患者的最佳治疗方法。同样,避免接触或离开职业性致敏物质及其存在环境,避免长期暴露于香烟烟雾、二氧化硫、臭氧和氮氧化物,家居中甲醛和二异氰等危险因素,是防治哮喘的有效方法。
   三、支气管哮喘患者伴随疾病的诊断与治疗
   支气管哮喘是以咳嗽、咳痰、气喘为主要临床表现,但支气管哮喘患者可同时合并其他疾病,也可表现为咳嗽、咳痰等症状,甚至加重哮喘症状,因而当支气管哮喘患者若症状反复,在判断有无危险因素存在的同时,需考虑有无伴随疾病存在。
   1.鼻部疾病:鼻炎和支气管哮喘常同时存在,支气管哮喘患者中合并过敏性鼻炎的比例高达78%,故针对鼻炎的治疗有益于哮喘症状的改善;急性和慢性鼻窦炎可分泌黏液,刺激咽喉部,引起咳嗽、咳痰,都可加重哮喘;而鼻息肉常合并有哮喘和鼻炎,以上三种病变常有鼻塞、流涕等症状,故应积极治疗。治疗方法可采用局部应用糖皮质激素、口服白三烯受体调节剂及稀化粘素,可有效控制鼻部症状;若上述治疗无效,对于鼻窦炎、鼻息肉患者可考虑手术治疗。
   2.胃食管反流病:哮喘患者的胃食管反流发病率是正常人的三倍,儿童哮喘合并GERD为22%(正常儿童为4.8%)[2] 。若药物干预对控制哮喘无效,应注意询问患者哮喘症状是否与饮食有关,尤其进食辛辣食物、饱食或饮酒后胸闷、嗳气、腹胀、泛酸、咳嗽、咳痰加重,应考虑有无胃食管反流,若存在应给予治疗药物,如H2受体拮抗剂,质子泵抑制剂,胃肠动力药,制酸剂,以缓解反流导致的哮喘症状加重。
   3.心血管疾病与心功能不全:近期研究显示成年哮喘发病的支气管哮喘患者,患有心血管疾病的危险性明显增加,老年支气管哮喘患者合并肺气肿、肺心病,以及冠心病比例增加,其存在的心功能不全常使患者感觉气喘、咳嗽症状明显,与活动及体位有关。因此,必要的二维超声心动图检查有利于发现心脏疾病及评估心功能状态。若心功能不全存在,可予强心、利尿治疗,有利于控制患者症状。
   4.治疗心律失常:频发室性早搏患者不仅表现为心悸,也可表现为干咳。故中老年哮喘患者,由于合并心血管疾病的危险性增加,出现心律失常的比例增高;当中老年哮喘患者症状难以控制,应结合心脏听诊及必要的心电图、动态心电图检查,以明确是否合并心律失常、冠心病等。有效的抗心律失常药物有助于控制咳嗽症状。
   5.阻塞性睡眠呼吸暂停综合证(OSAS)的防治:研究显示OSAS是导致哮喘症状加重的危险因素之一。由于夜间呼吸暂停,患者夜间睡眠中可出现憋醒、咳嗽、气喘,常使哮喘患者自觉症状加重;同时,OSAS本身也可增加迷走神经张力,并通过刺激喉部、中央气道M受体,导致气道收缩,加重哮喘患者症状。故对于难以控制的支气管哮喘患者,若存在肥胖、夜间打鼾,应考虑行睡眠呼吸监测,以明确诊断,及时治疗。
   6.药物反应的防治:药物可引起哮喘患者症状加重。28%以上的成人哮喘患者,可因阿司匹林和其他非类固醇类抗炎药诱发哮喘症状恶化。降压药ACEI抑制剂,如卡托普利、盐酸贝那普利(洛丁新)、福辛普利钠(蒙诺)等可引起咳嗽;β1受体阻断剂,如美托洛尔(倍他乐克)也可导致哮喘患者咳嗽加重。因此,应避免使用上述类药物,以便于哮喘患者的长期管理。
   四、非特异性免疫治疗:灭活的结核杆菌疫苗[3]每年定期治疗,可改善哮喘患者症状;其对于因呼吸道感染反复导致哮喘急性加重的患者疗效明显。抗IgE抗体治疗目前在我国正在临床研究观察阶段,从国外的临床研究资料显示,抗IgE抗体治疗不仅可改善哮喘症状及降低哮喘药物剂量,而且改善全身的过敏状态,生活质量明显提高;适用于过敏性支气管哮喘患者。而目前处于临床研究阶段的TLR-9疫苗、抗IL-5抗体和可溶性IL-4受体[4]疗效肯定,有待临床进一步验证。
   五、运动、康复与心理治疗
   1、运动疗法:运动可诱发哮喘发作,但在哮喘专科医师指导下有利于防治支气管哮喘。支气管哮喘运动疗法适用于临床缓解期或完全控制的哮喘患者。支气管哮喘的运动治疗以有氧运动为核心,最佳的治疗方法首选游泳锻炼,其次为慢跑、跳舞、高尔夫等。研究证实有氧运动锻炼可降低哮喘急性发作次数,改善哮喘症状[5]
   2、呼吸康复治疗:研究观察瑜珈术中呼吸训练的气息疗法治疗2周后,虽然治疗组与未训练组两组在肺功能、症状积分和吸入装置的使用上没有不同,但气息疗法治疗组对组胺的反应性有显著性的降低。在我国太极拳运动也有同样疗效。呼吸康复治疗特别推荐于支气管哮喘合并COPD的患者,可有效排痰,改善呼吸道症状。
   3、心理治疗:研究发现支气管哮喘患者因反复的咳嗽、气喘,睡眠质量下降,患有抑郁症比例增高,而且多见于长期慢性哮喘未控制的患者。故树立哮喘患者治疗信心,及时心理疏导,有利于改善患者症状;必要的音乐疗法,如唱歌、听音乐有助于缓解哮喘患者的焦虑、忧郁,有利于哮喘患者的长期管理和临床症状的改善。故诊治中对于临床未控制的慢性中、重度的支气管哮喘患者应注意心理治疗。
   六、饮食结构合理化治疗:虽然宿主因素对哮喘的发生、发展占主要作用,但环境因素及生活方式对哮喘的控制也有着重要的影响。近期哮喘流行病学研究发现:逐渐增长的哮喘发病率,与饮食结构的改变有关。如新鲜水果、蔬菜、鱼摄入减少,而富含脂肪的食物摄入增多,可增加发生哮喘的危险性[6],并可降低肺功能。饮食结构合理化治疗尤其适用于伴有肥胖的支气管哮喘患者。
   七、中医治疗:由于中医治疗是建立在整体医学治疗的基础上,中药、针灸与推拿在支气管哮喘的治疗疗效目前尚无可靠的循证医学证据,但被部分患者接受。针灸与推拿在支气管哮喘的治疗的作用,有待进一步发现、研究证实。
   科学、有效的支气管哮喘治疗应具备支气管哮喘长期治疗、管理与教育的个性化方案。通过哮喘患者症状的反复综合观察、评估、鉴别诊断,有利于发现个体化的危险因素与发病机制,以此指导哮喘患者的治疗与管理方案的制定,才可以全方位提升支气管哮喘的防治水平,提高哮喘患者的控制水平和生活质量。

参考文献
1.  GINA 2011.
2.  Pediatrics. 2010 Apr;125(4):e925-30.
3.  Immunotherapy. 2009 Nov;1(6):933-47.
4.  Annu Rev Med. 2009;60:279-91.
5.  Pediatr Pulmonol. 2008 Dec;43(12):1175-82.
6.  Allergy Asthma Proc. 2010 Mar;31(2):e1-10.


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