支气管哮喘对儿童生长发育的影响
2012/06/20
The effect of Bronchial asthma on the growth
and development in children.
王莹（综述） 黄英（审校）
重庆医科大学附属儿童医院呼吸中心 儿童发育疾病研究省部共建教育部重点实验室 400014
支气管哮喘是儿童时期最常见的慢性气道炎症性疾病，近年来有明显上升趋势。2002年调查我国0-14岁城市儿童的发病率为0.5%-3.4%。吸入糖皮质激素疗法因作用直接迅速、疗效好、药物用量少、已被公认为治疗儿童哮喘的一线药物[1]。由于哮喘是一种慢性疾病，长期吸入糖皮质激素的疗程长，至少1年，目前临床有较多患儿已经用到2－3年，甚至3－5年。对于如此的长疗程，大大增加了哮喘儿童家长对长期吸入糖皮质激素治疗副作用的极度担忧，从而不愿意接受长期规律吸入激素的治疗，导致哮喘反复发作，忽略了哮喘疾病本身对患儿生长发育的影响。早在1868年，Hyde Salter[2]发现：如果在婴幼儿时期患支气管哮喘，患儿的身高会低于同龄儿的平均水平。之后国内外许多学者对此作了进一步研究，得出的结论并不一致。现综述如下：
1940年Cohen展开了Hyde Salter的观察，对存在过敏性疾病的儿童生长发育进行观察，发现轻度过敏性疾病的患儿身高增长不受疾病影响而体重增加不明显。随着疾病的加重，患儿的身高、体重增长都会受疾病影响并且会导致患儿青春发育期延迟[3]。在之后的研究中，Cohen[4]等对150例过敏体质的儿童与102例非过敏的同龄儿进行对比，发现过敏疾病如果没有得到控制会导致儿童生长发育受抑制，而疾病得到控制后，患儿的饮食摄入与生长发育都会取到满意的效果。Ferguson AC[5]等对从未使用糖皮质激素治疗的598名哮喘或者过敏性鼻炎患儿进行观察研究， 发现66名矮身材患儿中有36名为哮喘患儿，且这些矮身材的患儿存在骨龄延迟现象（<2SD）。
当糖皮质激素(glucocorticoids, GCs)应用于支气管哮喘治疗后，医务工作者很关注GCs的使用会影响儿童的生长发育，他们对此进行了临床观察研究。研究提示哮喘疾病本身对儿童生长发育也存在影响。Morrison Smith[6]等发现接受GCs治疗的65名哮喘儿童中有43%的患儿身高<第10百分位数，145名尚未接受糖皮质激素治疗的儿童有26%的患儿身高<第10百分位数。Murray[7]等研究发现尚未接受糖皮质激素治疗的哮喘患儿有37%患儿身高<第25百分位数，有7%患儿身高<第7百分位数，他们中间矮身材儿童的比例是正常儿童的2倍。这些研究均表明，生长迟缓可以发生在激素治疗之前。
严重哮喘发作被认为是引起儿童生长发育延迟的原因之一，Nassif[8]等发现未接受激素治疗的患儿平均身高在第35百分位数，而轻度哮喘患儿与正常对照组儿童平均身高在第50百分位数，说明哮喘严重程度对儿童身高存在影响。McNicol KN[9]等对10至14岁重度哮喘患儿的生长发育进行观察研究发现患儿存在生长发育延迟的现象，但是他们到21岁的时候仍可以达到正常的生长发育水平。Falliers[10]等选择了需要糖皮质激素进行治疗的重度哮喘患儿进行观察发现在接受治疗之前103例患儿中有73%哮喘患儿身高低于同年龄正常儿童身高的平均值，30%哮喘患儿身高位于2个SD以下。国内吴雪郡 [11]等选择了3至10岁389例中、重度哮喘患儿，重度哮喘患儿身高与体重数值、身高与体重百分位数及SDS均明显低于中度哮喘组及正常对照组，有显著性差异（p<0.05），显示哮喘病情的严重程度与儿童生长发育密切相关。
支气管哮喘作为一种慢性疾病，疾病本身可能会影响儿童的性发育。有资料显示支气管哮喘会使初潮的年龄提前，提前的程度则取决于哮喘的严重程度和临床干预程度[12]；Skrzypulec V将80例12-19岁女孩分为支气管哮喘组（n=50）与正常健康组(n=30)，对两组的月经初潮年龄、经前期症状进行观察，研究发现两组女孩的月经初潮年龄差异无统计学意义（分别为15.24±1.62岁、15.30±1.64岁），但是哮喘组出现经前期综合症的比例（20%）却比正常对照组（46.67%）低，说明支气管哮喘可以降低经前期综合症的发生率。Drosdzol A[12]等研究也表明支气管哮喘降低了女孩中痛经发生率，但是增加了出现月经周期不规则的危险性。R. Hauspie[13]等对2至20岁既往未使用GCs治疗的哮喘男孩的身高、骨龄、性发育情况进行观察研究，发现91名哮喘男童出现阴毛发育延迟现象。周维佳等[14]通过对31例4至10岁的哮喘儿童的观察，并与未使用过糖皮质激素或性激素的健康儿童50例进行比较，发现治疗前哮喘患儿的雌二醇（Estradiol，E2）、睾酮（Testosterone，T）较高，与正常儿童的差异有显著性(P<0.01)，而卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）和黄体生成素（luteinizing hormone，LH）的差异无显著性。王瑞芹等[15]以28例4至14岁的哮喘患儿作为研究对象，并选取既往未使用过糖皮质激素或性激素的健康儿童26例作为对照组，观察结果与上述研究相似，FSH、LH 在正常组、哮喘组之间差异无显著性, 提示哮喘对患儿促性腺激素的分泌影响较小。哮喘儿童血中的E2、T比正常儿童明显增高，但血中LH和FSH却无明显改变，可能与下丘脑-脑垂体-性腺轴 ( HPSA)通过外周血中的雌性激素和雄性激素参与哮喘的炎症过程有关[16]，有研究表明雌激素有促进嗜酸性粒细胞粘附,浸润和脱颗粒以及增加抗体的产生等作用[17]。
虽然研究结果存在争议，但是大部分的研究结果仍表明哮喘疾病本身对儿童的生长发育存在影响，讨论几种可能的原因：
1．营养不良 支气管哮喘患儿常常伴有营养不良，可能原因是：哮喘患儿常伴有机体其他系统的功能紊乱，从而影响食欲。食欲不振或其他影响食物吸收的因素均可导致营养不良，营养不良是影响哮喘患儿生长发育迟缓的原因之一。Holt和McIntosh[18]认为支气管哮喘可能影响儿童正常的营养摄入，导致生长迟缓和青春期延迟。这个关于哮喘—营养—生长的相互关系也被Nelson[19]证实。另一方面哮喘患儿为维持哮喘反复发作时呼吸代谢所需要的能量而进行能量转移，使其体内的营养物质大量消耗，导致生长发育迟缓。
2．哮喘夜间频繁发作影响睡眠质量和生长激素分泌 一方面患儿常因夜间哮喘发作出现咳嗽、憋喘、胸闷等症状有烦躁不安、缺氧的窒息感而产生睡眠障碍；另一方面，哮喘发病机制中目前较公认的免疫学机制是TH1/TH2平衡失调，即TH1降低，TH2升高。TH1分泌的IL-12促进慢波睡眠，而TH2分泌的IL-10抑制慢波睡眠。其中低水平的IL-10和高水平的IL-12/IL-10与良好的睡眠质量相关[20] 。因此，哮喘可能会影响患儿睡眠特别是影响慢波睡眠。由于生长激素（growth hormone,GH）在慢波睡眠时分泌明显增加，睡眠障碍会影响GH分泌。哮喘患儿由于睡眠障碍影响GH分泌，从而导致生长迟缓。
3．正常运动受限 运动可加快全身血液循环、改善肌肉和骨骼系统的营养。适量的运动可增加对骨端骺板的刺激，加速骨细胞增殖，从而促进骨骼生长。由于运动容易引起支气管痉挛，使哮喘患儿对运动产生恐惧，导致其参加运动减少，最终可能导致生长迟缓。此外，运动还能刺激脑垂体分泌生长激素，运动后血中生长激素水平升高，从而促进生长。而许多哮喘患儿可能由于正常活动受限引起生长激素分泌减少而导致生长发育迟缓。
4．长期的心理压力 哮喘是一种慢性疾病，哮喘的反复发作导致患儿容易产生紧张、焦虑、惊恐等心理压力，这些因素是导致生长迟缓的另一原因。Mechem等[21]在研究中证实了焦虑、抑郁等负性心理因素会导致生长迟缓。Powell等[22]发现存在心理创伤的儿童自身代谢和内分泌功能紊乱，从而造成生长迟缓。此外，Ponte[23]研究小组也发现引起身高增长迟缓的部分原因是由于儿童在长期的心理压力下导致垂体功能的改变。
5．内分泌功能障碍 林娜等[24]发现哮喘儿童存在甲状腺功能异常，主要表现为T 3、T 4水平的降低，特别在重度哮喘儿童T 3、T 4明显降低( P<0.01),轻中度哮喘儿童 T3、T 4均无改变。这是由于重度哮喘患儿TNF–a 、IL–1、IL –6等细胞因子产生过多以及缺氧等原因造成酶代谢障碍损害甲状腺的功能，甲状腺激素分泌减少会影响生长激素的分泌，进而造成生长迟缓。但Sole D[25]等未证实这一发现。
此外，哮喘可能合并急慢性或反复呼吸道感染、可致严重的胸廓畸形、持续的气道受阻、以及肺功能减弱等也被认为是导致生长迟缓的原因。
综上所述，支气管哮喘可能对哮喘患儿的生长发育造成不同程度的影响。因此，对患儿及其家长进行哮喘知识宣教的同时强调疾病本身的影响，依据全球哮喘防治创议和我国儿童哮喘防治指南进行规范化哮喘预防、控制与治疗，减少疾病反复发作对儿童健康的影响。提倡适宜运动，调整患儿的饮食习惯，使哮喘患儿症状得到良好控制，使其生长发育不受哮喘疾病的影响。
参 考 文 献
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