哮喘联盟

             Explore the mechanism of the effect of bronchial asthma on the 
                                  growth and development in children.

                                      王莹（综述） 黄英（审校） 
   重庆医科大学附属儿童医院呼吸中心 儿童发育疾病研究省部共建教育部重点实验室 400014 

   摘要：在儿童慢性疾病中，支气管哮喘被认为是影响其生长发育的原因之一，目前国内外研究关于支气管哮喘引起儿童生长发育迟缓的原因目前尚未清楚，对其影响机制探讨甚少，本文就支气管哮喘对儿童生长发育影响的可能发生机制做一综述。
   关键词：支气管哮喘，儿童，生长发育，机制

   在儿童慢性疾病中，支气管哮喘被认为是影响其生长发育的原因之一。对于哮喘疾病本身是否影响儿童生长发育的相关研究很少，Falliers等^[1]在1963年对103名没有接触类固醇治疗的哮喘儿童调查研究发现，73%哮喘儿童身高低于同年龄正常儿童身高的平均值，30%哮喘儿童身高位于2个SD以下。另外，Murray等^[2]也发现在未接触类固醇治疗的哮喘儿童中，37%哮喘儿童身高位于1个SD以下，7%哮喘儿童身高位于2个SD以下。这些研究均表明，生长发育迟缓可以发生在糖皮质激素治疗之前。2009年Mainz JG^[3]等报道了一例9岁儿童因长期哮喘发作而引起骨密度的严重降低。国内王莹，黄英^[4]等对初次诊断哮喘患儿超声骨密度进行研究发现哮喘疾病对儿童骨密度存在影响，并且与疾病的严重程度密切相关。目前国内外研究关于支气管哮喘引起儿童生长发育迟缓的原因目前尚未清楚，对其影响机制探讨甚少，本文就支气管哮喘对儿童生长发育影响的可能发生机制做一综述：
   1．营养不良  支气管哮喘患儿常常伴有营养不良，可能原因是：哮喘患儿多具有特异性体质，存在家族或个人过敏史，使其饮食摄入受到一定限制；另外，哮喘患儿常伴有机体其他系统的功能紊乱，从而影响食欲。食欲不振或其他影响食物吸收的因素均可导致营养不良，营养不良是影响哮喘患儿生长发育迟缓的原因之一。Holt和McIntosh^[5]认为支气管哮喘可能影响儿童正常的营养摄入，导致其生长迟缓和青春期延迟。这个关于哮喘—营养—生长的相互关系也被Nelson^[6]证实。另一方面哮喘患儿为维持哮喘反复发作时呼吸代谢所需要的能量而进行能量转移，使其体内的营养物质大量消耗，也可能导致其生长发育迟缓。营养是影响儿童生长发育的重要因素,在儿童期或青春期营养不良可导致其生长发育延迟。 
   2．哮喘夜间频繁发作影响睡眠质量和生长激素分泌  一方面患儿常因夜间哮喘发作出现咳嗽、憋喘、胸闷等症状有烦躁不安、缺氧的窒息感而产生睡眠障碍；另一方面，哮喘发病机制中目前较公认的免疫学机制是TH1/TH2平衡失调，即TH1降低，TH2升高。TH1分泌的IL-12促进慢波睡眠，而TH2分泌的IL-10抑制慢波睡眠。其中低水平的IL-10和高水平的IL-12/IL-10与良好的睡眠质量相关^[7] 。因此，哮喘可能会影响患儿睡眠特别是影响慢波睡眠。由于生长激素（growth hormone,GH）在慢波睡眠时分泌明显增加，睡眠障碍会影响GH分泌。哮喘患儿由于睡眠障碍影响GH分泌，从而导致生长迟缓。
   3．正常运动受限  国内外调查均显示哮喘儿童整体运动水平比同龄儿童低^[8,9] ，其中中、重度哮喘儿童可能由于病情相对较重、发作次数较频繁，使得运动水平较轻度哮喘患儿、健康儿童更低。运动可加快全身血液循环、改善肌肉和骨骼系统的营养。适量的运动可增加对骨端骺板的刺激，加速骨细胞增殖，从而促进骨骼生长。且运动能增加骨皮质的血流量，有利于血液向骨骼内输送钙离子，促进钙的吸收、利用和在骨骼内沉积，且户外运动可以接受充足的阳光，使体内维生素D浓度增高，同时还可以改善胃肠功能及钙磷代谢，故哮喘儿童由于运动水平偏低可能导致了身高、体重、骨密度较正常同龄儿低，但具体机制仍需进一步研究。此外，运动还能刺激脑垂体分泌生长激素，运动后血中生长激素水平升高，从而促进生长。很多哮喘患儿可能由于正常活动受限引起生长激素分泌减少而导致生长发育迟缓。
   4．长期的心理压力  哮喘是一种慢性疾病，哮喘的反复发作导致患儿容易产生紧张、焦虑、惊恐等心理压力，这些因素是导致生长迟缓的另一原因。Mechem等^[10]在研究中证实了焦虑、抑郁等负性心理因素会导致生长迟缓。Powell等^[11]发现存在心理创伤的儿童自身代谢和内分泌功能紊乱，从而造成生长迟缓。此外，Ponte^[12]研究小组也发现引起身高增长迟缓的部分原因是由于儿童在长期的心理压力下导致垂体功能的改变。
   5．内分泌功能障碍  林娜等^[13]发现哮喘儿童存在甲状腺功能异常，主要表现为T 3、T 4水平的降低，特别在重度哮喘儿童T 3、T 4明显降低( P<0.01),轻中度哮喘儿童 T3、T 4均无改变。这是由于重度哮喘患儿TNF–a 、IL–1、IL –6等细胞因子产生过多以及缺氧等原因造成酶代谢障碍损害甲状腺的功能，甲状腺激素分泌减少会影响生长激素的分泌，进而造成生长迟缓。但Sole D^[14]等未证实这一发现。
   6. 性激素的影响  下丘脑-垂体-性腺轴主要通过外周血中的性激素参与哮喘的炎症过程。目前认为雌激素可能具有双向调节作用。一方面, 它们可以通过激活一氧化氮合酶诱导一氧化氮的合成释放和减缓皮质醇的代谢, 从而减轻哮喘时的症状和气道炎症；另一方面,有研究表明雌激素有促进嗜酸性粒细胞粘附,浸润和脱颗粒以及增加抗体的产生等作用，妇女绝经后补充雌激素有诱发和加重哮喘的可能,而抑制雌激素分泌可减轻气道炎症和气道高反应性^[15]。国内有研究表明哮喘儿童的E2浓度比健康儿童高，推测可能与雌激素暂时缓解哮喘急性期喘息症状，但可加重气道慢性炎症和迟发性哮喘有关。而雄激素能抑制嗜酸性粒细胞的粘附,浸润和脱颗粒以及抑制免疫反应, 可能对哮喘有一定的抑制作用。
   此外，支气管哮喘长期反复发作引起的慢性或反复的呼吸道感染、严重的胸廓畸形、长期低氧血症和持续的气道受阻以及肺功能减弱等也被认为是导致哮喘患儿生长迟缓的原因。
   综述所述，儿童生长发育受多种因素影响。在排除其他影响生长发育因素的条件下，哮喘儿童在接受激素治疗之前会出现生长发育迟缓，这种现象在重度哮喘患儿中表现更加明显，目前我国在这方面的研究还很缺乏，深入机制仍需进一步探索。 

参 考 文 献
[1] Falliers CJ, Tan LS, Szentivanyi J, Jorgensen JR, BukantzSC. Childhood asthma and steroid therapy as influences on growth. Am_Dis Child 1963; 105: 127-37.
[2] Murray AB, Fraser BM, Hardwick DF, Pirie GE. Chronic asthma and growth failure in children. Lancet. 1976; ii: 197-8.
[3]Mainz JG, Kaiser WA, Beck JF, Mentzel HJ,et al. Substantially reduced Calcaneal bone ultrasound parameters in severe untreated asthma [J].Respiration.2009; 78(2):230-3.
[4]王莹，黄英，赵京.初诊哮喘儿童骨密度的变化及意义.[J].第三军医大学学报，2011,33(24):2600-02.
[5] Holt，McIntosh. Textbook of pediatrics［M］.New-York, 1951, Appleton-Century-Crofts.
[6] Nelson, W.E.: Textbook of Pediatrics, Philadelphia, 1959, W. B. Saunders Co.
[7] Ming-Fuu Wang.Sleep quality and immune mediators in asthmatic children [J].Pediatrics Neonatol,2009, 50(5): 222-229.
[8]程波利，黄英，舒畅.335例哮喘患儿运动现况调查 [J] . 第三军医大学学报，2009,31（20）：2016-18.
[9] Williams B, Powell A, Hoskins G, et al. Exploring and explaining low participation in physical activity among children and young people with asthma: a review [J].BMC Fam Pract. 2008 .9:40.
[10] Mechem, E. Affectivity and growth in children [J].Child Dev, 1943,14(2): 91-94.
[11] Powell GF,Brasel JA,Blizzard RM. Emotional deprivation and growth retardation simulating idiopathic hypopituitarism.I.Endocrinologic evaluation of the syndrome [J].N Engl J Med,1967,276:1271-1278. 
[12] Ponté C, Gaudier B, Franchimont P, et al. Growth retardations caused by frustration. Study of 6 cases [J]. Pediatrie. 1970 Mar;25(2):173-88.
[13] 林娜，刘运广.必可酮对哮喘儿童生长发育、骨代谢及甲状腺功能影响的研究[ J ].右江民族医学院学报,2004 ,26(10) :3.
[14] Solé D, Castro AM, Naspitz CK. Growth in allergic children[J]. J Asthma. 1989;26(4):217-21.
[15] T roisi RJ, Speizer FE, Wilett WC, et al. Menopause, postmenopausal estrogen preparat ion and the risk of adult-onset asthma. Am J Respir Crit Care Med, 1995, 152: 183-189.