对支气管哮喘特异性免疫治疗的再认识
2012/03/02
俞绮虹 林燕萍
天津市胸科医院胸内科 300051
支气管哮喘的发病率呈上升趋势，已成为危害人类健康的重要疾病之一。哮喘的治疗包括患者教育、环境控制、药物治疗和免疫治疗。以吸入糖皮质激素(ICS)为核心的药物使哮喘的治疗得到根本的改善，但是，ICS并不能改变哮喘的自然病程，也不能改善哮喘患者常伴发的鼻结膜炎的症状。而与ICS相比，变应原特异性免疫治疗（SIT）针对由特异性变应原激活的Th2细胞，对于变应性个体同时出现的各种过敏性疾病都可以起到治疗作用，并且可能改变过敏性疾病的自然过程，因此，越来越受到呼吸科和变态反应科医生的重视。
一、SIT的作用机制
SIT也称脱敏治疗，是使用逐渐增大剂量的变应原提取物或疫苗作用于变应性个体，以降低个体的敏感性，使得患者在变应原自然暴露的季节，发生的临床症状减少。
很早就观察到SIT能降低结膜对梯牧草提取物的敏感性，以后的观察证实这种治疗能降低对皮内注射变应原的敏感性以及结膜、鼻粘膜和肺对特异性变应原的敏感性。对体液免疫反应的观察发现IgE先升高后降低，并产生阻断性IgG抗体，但是未发现这些改变与临床改善的相关性。
哮喘的主要特征是气道慢性炎症，激活后的嗜酸细胞浸润是哮喘的重要标志并且与疾病的严重程度相关。在哮喘SIT成功的病例中，气道炎症指标，包括浸润的嗜酸细胞数量和/或嗜酸细胞特异性蛋白的浓度均降低[1]。循环的嗜酸细胞黏附到血管内皮细胞并迁移到气道，主要受Th2等多种细胞产生的细胞因子/化学因子调节。在哮喘患者暴露于变应原期间，外周血嗜酸细胞黏附增加并且支气管肺泡灌洗液中嗜酸细胞化学趋化活性增强，这些活动可以被SIT阻止[2]。研究提示SIT使T细胞尤其是Th2细胞对特异性变应原的反应性发生改变，致使嗜酸细胞聚集到气道受到抑制，这些作用可能是因为Th2细胞的下调[3]。已经证实SIT使Th2细胞因子白介素4（IL-4）和白介素5（IL-5）产生减少[4]。除了对Th2系列的调节作用外，SIT还诱导Th0细胞向Th1而非Th2分化[5]。
已有报导SIT使皮肤因变应原激发诱导的IL-12mRNA增加，这些发现支持SIT通过下调Th2和诱导向Th1分化而减轻T细胞介导的气道炎症。还有证据显示SIT可以诱导调节T细胞（Treg）产生IL-10并且下调过敏性炎症[6][7]。但是，最近的研究显示使用Th1佐剂如CpG-基序进行免疫治疗虽有一些临床益处，但没有产生IL-10，因此需要进一步研究来阐述Treg/IL-10的意义。在SIT中参与Th2抑制的Treg/IL-10可以受多种因素调节，包括变应原、佐剂和时间。
二、SIT的临床疗效
已有多项双盲对照研究证实皮下注射免疫治疗（SCIT）治疗变应性鼻炎和哮喘有效，这些研究采用的是包括多种花粉、动物皮屑、尘螨等单一的变应原提取物，而对很多真菌变应原（除链格孢属和枝孢菌属）提取物和多种变应原混合物的研究近年来未见报道。
目前对哮喘SIT的临床指征还未完全确立，但是对于那些过敏性哮喘已经有明确的环境过敏原又难以避免，或者那些肺功能正常的不严重的患者应该考虑。SIT可以改善哮喘的临床症状和非特异性气道高反应，并减少药物需求[8]。SIT若想成功，维持过敏原剂量应该足够高。在突击免疫治疗中，患者应该住院并在临床控制的情况下重复注射，这样，目标的浓度容易在几天内达到，同时可以快速发挥临床效果。另外，可以观察到SIT对病史10年以上或FEV1小于70%的哮喘患者病情改善的比例明显减少。因此，SIT对早期的过敏性哮喘且没有发生气道重塑者有益处。
Maestrelli等研究了对尘螨敏感的轻中度哮喘患者按照GINA指南给予药物治疗同时联合SIT的益处，结果显示免疫治疗组尘螨诱导的即刻皮肤反应受到部分抑制，短效β2激动剂使用频率减少，呼气峰流速改善，因此提示SIT可以对使用ICS治疗的患者提供额外的益处[9]。此外，SIT还可以同时改善鼻结膜炎的症状，进一步证明该治疗对变应性个体起到有效的系统治疗。
三、SIT对自然病程的影响
多项研究证实牧草SCIT用于单因素过敏的患者能降低新发致敏的可能性，并且这种效应至少可持续至治疗结束后3年。SCIT在阻止单纯变应性鼻炎发展成哮喘的病程中发挥相似的抑制作用。Moller等研究SIT对那些花粉过敏的鼻炎患者发生哮喘的影响，结果显示仅治疗组在花粉季节非特异性气道高反应改善，经过3年随访，治疗组比对照组哮喘发生的比例明显减低（21%和44%）[10]，这些结果提示早期给予SIT更加有效。还有研究显示梯牧草或桦树花粉SCIT在3年治疗过程中抑制了新的哮喘发作，治疗结束后7年的观察显示抑制哮喘发作的作用仅有轻微下降，提示SCIT对过敏症状的改善作用可持续至治疗结束后数年。
四、舌下免疫治疗（SLIT）
皮下注射疗法是传统的治疗哮喘等变应性疾病的特异性免疫疗法。经过长期的应用和研究，该疗法的疗效确定，是目前公认的主要免疫治疗方法。但由于反复皮下注射带来的不便，起效慢、疗程长的特点，使病人的依从性下降，且脱敏所用抗原剂量难以控制，每次注射剂量过大，易激发哮喘、皮疹等副作用，注射剂量过小又会延长疗程，影响疗效。因此，WHO指导文件中指出：鼻粘膜、舌下、口服等新剂型，可以提供更安全、有效和简捷的途径，舌下脱敏因具有低危险性和低强迫性，并能够在早期即达到高剂量，且舌下途径与皮下注射等效，因此SLIT成为某些变应性疾病，如过敏性哮喘、变应性鼻炎的主要治疗方法
1、作用机制：SLIT的作用机制与SCIT相似，但主要是通过口腔粘膜和/或局部淋巴结与变应原相互作用，启动T细胞应答，引起变应性炎症的抑制和循环中抗体水平尤其是变应原特异性IgG4的适度改变。一般认为SLIT的根本免疫学改变是诱导产生IL-10+Treg细胞，还包括向Th1反应的免疫偏移，使变应原特异性T细胞凋亡或无能。
2、临床疗效：相对安慰剂而言，SLIT对成人变应性鼻炎、儿童变应性鼻炎和哮喘的疗效是显著的。多数研究证实SLIT对哮喘症状和药物使用有显著改善。Marogna等比较了对草花粉过敏的轻度哮喘合并鼻炎的患者SLIT和ICS的作用。患者被随机分为在花粉季节给予布地奈德800ug/日吸入或继续草花粉SLIT 5年，两组哮喘症状均明显改善，但是，在3年和5年时SLIT患者改善更显著，此外，仅SLIT组观察到鼻部症状改善和鼻嗜酸细胞降低[11]。该结果提示SLIT对治疗季节性哮喘同样有效，并对治疗鼻炎症状有益处。这些研究支持对轻中度哮喘患者，尤其是合并鼻结膜炎的患者使用SIT。SLIT对变应性疾病的疗效与SCIT相似，二者没有显著差别。
3、适应症和安全性：SLIT可作为初始治疗，而不需要以药物治疗失败为前提条件。SLIT适合于轻度至中度IgE介导的变应性疾病，并且有与临床相关的变应原，药物和非药物治疗不能耐受者。对于有持续症状而药物不能有效控制的哮喘患者，或者是需要大量药物治疗的患者，也应考虑采用SLIT。但由于SLIT有诱发重症哮喘患者急性发作的风险，因此严重或难以控制的哮喘是SLIT的禁忌。
SLIT的治疗是安全的，绝大部分副作用是局部和轻微的，且比SCIT较少较轻。口腔粘膜反应是最常见的不良反应，其它的反应如胃肠道症状、鼻结膜炎、荨麻疹和哮喘也可见到。已知SLIT的变应原使用剂量必须高于SCIT的有效剂量才有疗效。但是SLIT的最佳变应原剂量、长期疗效、预防作用和确切的作用机制仍需进一步研究。
4、对自然病程的影响：Di Rienzo等研究使用SLIT进行尘螨变应原免疫治疗是否可以改善尘螨过敏儿童的自然过程[12]，在SLIT治疗4-5年结束时以及SLIT治疗停止后4-5年，与基线比较，治疗的患者哮喘发生明显减少，与对照组比较有显著不同，提示SLIT改善尘螨过敏儿童的预后，并且临床效果维持至治疗后4-5年。同样有研究提示SLIT降低儿童鼻炎患者发展成哮喘的风险，SLIT也可以减少新发致敏的发生，SLIT停用3-5年后临床效果仍有持续性。
五、SIT的新方法
一些新的方法可能对未来哮喘的SIT提供新的方法和希望。已经证明Th1佐剂如脂质体、单磷酰脂A（MPL）等可能使变应原免疫治疗更容易。Basomba等对轻中度哮喘患者使用尘螨变应原脂质体进行SIT的双盲对照研究显示治疗组接近一半患者症状评分减低超过60%，而安慰剂组改善者仅有12%。在治疗组尘螨特异性IgG4增加，过敏原特异性支气管高反应改善，证实Th1佐剂—脂质体可用于哮喘的SIT[13]。但是，还不清楚这种方法是否优于目前的传统免疫治疗。Drachenberg等研究包含MPL—一种强的Th1佐剂的草花粉特异性疫苗是否可以改变敏感个体的过敏症状，仅仅在季节前给予4次注射含MPL疫苗后，患者的鼻部症状、眼部症状以及综合症状和医学评分均减轻[14]。
Tulik等研究枯草的主要变应原A1C是否可以改善由枯草热引起的哮喘和鼻炎，结果在治疗组鼻部由变应原诱导产生的IL-4细胞被阻止，而IFN-r增加，证明免疫反应从Th2转向Th1。在花粉季节，A1C组与对照组比较哮喘和鼻炎症状明显减少，没有发生严重的副作用[15]。Creticos等也报导了6周的A1C疫苗方案可以对治疗枯草变应性鼻炎具有长期的临床效果：在第一个枯草季节，A1C组比安慰剂组季节性鼻炎评分更好，并且在下一个枯草季节仍然有临床效果[16]。这些研究证明诱导Th1反应，减轻Th2反应是免疫治疗的机制，提示未来使用Th1佐剂的可能性。
另外，越来越多的证据显示重组DNA技术能够制作变应原特异性免疫治疗疫苗。Pauli等评估了重组桦树花粉变应原疫苗对桦树花粉过敏患者的效果，结果与安慰剂比较，治疗组鼻结膜症状、缓解药物使用以及皮肤的敏感性均明显减轻，没有严重的全身副作用[17]。这些结果提示重组桦树花粉变应原疫苗对治疗桦树花粉过敏是安全和有效的。
总之，目前哮喘的药物治疗虽然可以显著地改善哮喘的症状，但是不能治愈或改变疾病的自然病程。而SIT针对于哮喘内在的免疫过程，包括Th2细胞的病理性激活，能够发挥长期疗效使哮喘长期改善，其临床疗效不仅在临床上有重要意义，在药物经济学上也有重要意义。希望新的方法变得更加成熟有效，使SIT成为治疗和改变变态反应性疾病的重要方法。
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