白三烯与支气管哮喘
2011/12/28
张 芳
西安，第四军医大学西京医院呼吸内科 710032
摘要：随着支气管哮喘机制的深入阐明，以白三烯为代表的炎性介质在哮喘发作机制中的作用日益清晰，其调节剂通过抑制白三烯的生物合成或阻止白三烯与相应受体结合而发挥生物学效应，在哮喘治疗中的作用及地位得到认可。本文综述了白三烯及其调节剂在哮喘发病学和治疗学方面的研究进展，以供临床实践参考。
关键词：支气管哮喘，白三烯，白三烯调节剂
支气管哮喘是一种慢性气道炎性疾病[1]，其发病机制极为复杂。一般认为其发作是气道综合性的病理生理变化的结果，兼有炎症基础、气流阻塞两方面因素，而炎症是哮喘发病机制的核心。研究表明白三烯在这一病理生理过程中起重要的作用，如支气管收缩、支气管气道壁肿胀、粘膜的微血管渗漏、粘液分泌增加和富含嗜酸细胞的炎症细胞聚集等。其受体调节剂(leukotriene receptor modifiers LTMs) 可通过抑制白三烯的作用，改善肺功能和支气管哮喘症状，在支气管哮喘中的应用日益受到重视。国内外对白三烯调节剂在哮喘治疗中的应用进行了广泛研究，现综述如下，旨在正确认识其治疗价值。
1.白三烯的合成、生物学特性
1.1白三烯的合成
白三烯(leukotrienes，LTs)是炎性细胞膜上花生四烯酸脂质( arachidonicacid，AA)过氧化的代谢产物之一，是一种参与哮喘发病过程的重要炎性介质。LTs的产生依赖于AA的释放和5-脂氧化酶(5-lypoxygenase，5-LO)的激活。炎症细胞在刺激因素作用下激活，其细胞膜磷脂裂解为AA。AA通过5-LO途径代谢形成LTs。5-LO是脂氧化酶家族的一个成员，细胞激活后5-LO从胞浆移至核膜(此过程依赖Ca2+)，在核膜与5-LO活化蛋白(5-lipoxygenase-activating protein，FLAP)结合形成一种稳定的化合物，催化AA形成一种不稳定的中间产物5-氢过氧化24烯酸(5-HPETE)，5-HPETE再转化为环氧化物白三烯A4 (LTA4)，LTA4不稳定，在LTA4水解酶作用下水解为二羟酸白三烯B4 (LTB4)，或在白三烯C4 (LTC4)合成酶作用下与谷胱甘肽结合形成LTC4，LTC4被转运出细胞，在α-谷氨酰转肽酶的作用下转化为白三烯D4 (LTD4)，LTD4在脱肽酶作用下进一步代谢为半胱氨酸衍生物白三烯E4 (LTE4)，LTE4再以原形或代谢成中间体从尿中排出。由于LTC4、LTD4和LTE4均含有半胱氨酰基，因而被统称为半胱氨酰白三烯(Cys-LTs) [2]。
1.2 白三烯的生物学特性
哮喘患者体内的炎性细胞，除包括活化的嗜酸性粒细胞(EOS)、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、肥大细胞外, 还包括支气管黏膜及黏膜下的结构细胞, 如上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞，在各种生物学信号，如受体激活、抗原-抗体反应、物理（如冷空气）、药物等的作用下，致使LTs产生，通过其特异性的LTs受体引起一系列生物学效应：炎性介质渗出增加；骨髓嗜酸粒细胞增生，在血管内移行、气道募集、活化、脱颗粒并抑制嗜酸粒细胞凋亡；肥大细胞气道募集、脱颗粒增加；刺激气道黏液上皮分泌黏液增加；气道平滑肌细胞增生，气道上皮间充质营养单位活化参与气道上皮下纤维化，导致气道重塑[3，4]。
2.白三烯在哮喘发病中的作用
2.1 LTs促进炎性细胞在气道聚集：许多炎性细胞及炎性介质参与了哮喘的发病过程，而在哮喘发作时，LTs合成明显增加，促进炎性细胞，尤其是嗜酸性粒细胞和肥大细胞在气道内聚集，并增强其存活能力；嗜酸性粒细胞自身表达LTs，促进其自泌作用、从而扩大炎症效应[5]。其中LTB4是引起气道变应性炎症的主要介质，是目前已知最强的中性粒细胞催化因子和活化因子之一[6]。LTB4亦介导内皮细胞和多型核白细胞表面粘附蛋白的表达，促进炎性细胞的渗出及迁移。Hanazawa等[7]研究发现中、重度哮喘患者较轻度哮喘患者呼出气中LTB4水平高，表明LTB4水平的增高与哮喘的恶化有关。其原因可能是LTB4促进中性粒细胞在气道的聚集，介导一系列的炎症过程。吸入LTD4能提高哮喘患者过敏原刺激4h后痰液中的嗜酸粒细胞的数量[8]，其机制为Cys-LTs对嗜酸粒细胞的直接活化作用。
2.2 LTs引起气道平滑肌收缩、气道阻力增加，引起粘液分泌增加及血管通透性增加。LTC4和LTD4引起气道平滑肌收缩的能力比组织胺约强1000倍。在哮喘患者气道中常可发现厚而粘稠的粘液栓，这与粘液的产生过多及清除减慢有关，Cys-LTs能引起粘液的高分泌，能缓和而持久地减慢气道纤毛的摆动频率[9]。此外，LTs可增大血管内皮细胞间隙，增加血管通透性，血浆外渗，从而引起粘膜水肿。
2.3 LTs导致气道重塑，引起气道高反应性。气道重塑是诱发气道高反应性(BHR) 和哮喘慢性化的主要原因。Cys-LTs能促进人的气道结构细胞如上皮细胞、支气管平滑肌细胞的有丝分裂和增生，促进杯状细胞增生、胶原沉积、上皮下层纤维化，从而促进慢性哮喘患者的气道重塑[10]。在过敏原致敏的动物模型，这种作用能被Cys-LTs受体拮抗剂(Cys-LTRAs)所抑制[11]。LEX[12]等发现哮喘患者呼出气中LTs水平与其气道网状基底膜增厚具有正相关性。同时LTs可提高气道对组胺、乙酰甲胆碱、冷空气、运动、阿司匹林等刺激的反应性。
3.白三烯调节剂在哮喘治疗中的作用和地位
3.1白三烯调节剂的作用机制
白三烯调节剂包括半光氨酰白三烯受体拮抗剂(leukotriene receptor antagonist)和5-脂氧化酶抑制剂，其通过抑制5-LO的合成或与气道平滑肌和其他细胞表面的白三烯受体结合，从而阻断白三烯的生物学效应，减少炎性细胞浸润以及组胺和过氧化物的产生，起到抗炎、舒张支气管平滑肌、降低气道高反应性、抑制气道重塑、抑制细胞因子释放、诱导细胞凋亡的作用，有效减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘恶化。
3.2白三烯调节剂在哮喘治疗中的临床应用
目前国内主要是应用半胱酰胺白三烯受体拮抗剂，代表药物有孟鲁司特(Montelukast)、扎鲁司特(Zafirlukast)，因其服用方便、耐受性好、不良反应较少在临床中应用广泛。主要见于以下方面：
3.2.1白三烯调节剂治疗轻度持续性哮喘时可单独应用：GINA指南[13]及临床荟萃分析[14，15]显示，LTRA单药治疗或ICS均可用于儿童或成人轻度持续性哮喘的维持治疗。LTRA在哮喘气道炎症控制、肺功能改善、预防和减少哮喘急性发作方面疗可能较ICS逊色[13，14，15]，但近来的研究结果挑战了这一观点。加拿大McIvor等[16]对孟鲁司特用于低剂量ICS治疗效果不佳病例进行了开放性多中心临床研究，纳入6岁以上轻度哮喘534例，停用ICS后改为为期6周的孟鲁司特单药治疗。结果发现孟鲁司特显著改善哮喘患者ACQ评分，哮喘控制效果满意。患者依从性由入组时(对ICS)的41%上升至治疗6周时的88% (对孟鲁司特)，且研究过程中未发现显著药物不良反应。Kumar等[17]对62例5~15岁轻度持续哮喘患者进行了为期12周的双盲、随机对照研究，发现孟鲁司特单药治疗与低剂量ICS治疗，在肺功能指标、哮喘症状评分、缓解药物使用频数方面无显著差异。
3.2.2白三烯调节剂治疗中重度持续性哮喘时的联合应用：白三烯调节剂在中重度持续性哮喘治疗时作为ICS或ICS+β2-受体激动剂治疗方案的辅助药物。在一项纳入成人轻、中、重度持续性哮喘1681例的开放性研究中，观察了孟鲁司特对ICS或ICS+LABA治疗仍未能获得充分控制的慢性持续性哮喘患者的临床疗效 [18]。结果表明，与基线值相比，孟鲁司特治疗3个月、6个月后，主要研究终点即哮喘控制测试评分进行性下降，达到满意控制的患者比例进行性增高，同时哮喘生活质量评分进行性增高；次要研究终点FEV1、PEF获得显著改善。研究提示对ICS或ICS+LABA治疗仍不能有效控制的持续性哮喘患者, 加用孟鲁司特能改善患者的肺通气功能，减轻哮喘临床症状、提高生活质量。Price等[19]报道表明白三烯调节剂与ICS联用有协同抗炎作用，可显著改善肺功能，促进哮喘的控制，减少激素的用量。
3.3 白三烯调节剂在几种特殊类型哮喘中的应用
3.3.1运动性哮喘（Exercise-induced asthma）：EIA最早发现于活动量较大的运动员中及部分生长发育中的儿童，以运动为诱因导致哮喘发作，严重限制了该类人群发展所必须的体育运动和人际交往能力[20]。Stelmach等[21]比较了不同哮喘控制药物对100例轻度间歇哮喘患儿运动诱发的支气管痉挛的影响，发现孟鲁司特、孟鲁司特+布地奈德较福莫特罗+布地奈德能更有效地抑制运动激发试验所诱发的FEV1下降。白三烯调节剂在多个国家中已作为运动员赛前的预防性用药。
3.3.2咳嗽变异性哮喘（Cough variant asthma）：CVA是以慢性持续性干咳为主要或惟一临床表现的一种特殊类型哮喘，其发病机制及病理生理表现与典型哮喘相似，CVA患者咳嗽受体敏感性较典型哮喘患者明显增强[22]。对21例咳嗽变异性哮喘患者进入此项前瞻性、开放临床研究，所有患者均给予口服孟鲁司特10mg，每日1次，疗程2周，结果咳嗽频率评分及β2受体激动剂使用次数有显著改善，夜间咳醒次数也有明显改善。治疗后第1、2周末，清晨呼气峰流速(PEF)及晚间PEF均有显著改善。患者症状缓解时间1～10天，平均(3.7±2.1)天。不良事件发生率为4.8%。该研究显示LTRAs孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘疗效确切，安全性好[20]。
3.3.3阿司匹林哮喘（Aspirin induced asthma）：阿司匹林哮喘可能与非甾体类抗炎药物抑制前列腺素合成途径，花生四烯酸主要经白三烯途径合成LTs。白三烯调节剂可减轻由阿司匹林所诱发的哮喘，改善患者面部潮红、腹痛等症状。
3.4白三烯调节剂的临床安全性与不良反应
临床研究表明LTRAs的具有较好的安全性和耐受性，其不良反应轻、发生率低，在长期使用或停药后可缓解。常见的不良反应报道主要有头痛、恶心、消化不良、腹泻等胃肠道症状，发生率与安慰剂组相比差异无统计学意义。有报道LTRAs可引起Churg-Strauss syndrome[23]，但美国一份研究分析指出两者并不存在必然的联系[24]。孟鲁司特作为一种高选择性的白三烯调节剂广泛应用于临床，并不增加新生儿畸形的发生率[25]。目前临床上长期应用白三烯调节剂的经验还不充分，有待于更多长期、大样本的随机双盲临床研究结果证实。
4.结论
随着对支气管哮喘发病机制研究的深入，LTs调节剂展示了其独特的优势，在哮喘治疗方面的地位逐渐上升。2009版GINA、我国2008版《支气管哮喘防治指南》[26]均推荐LTRA用于各级持续性哮喘的治疗，轻度持续哮喘可单药治疗，或与ICS或ICS+ LABA联用治疗中、重度持续性哮喘，实现更满意的哮喘控制。对某些特殊类型哮喘或哮喘合并过敏性鼻炎等有满意的治疗效果。较高的安全性是该类药物的另一个突出优势，到目前为止尚未发现明显的不良反应，可用于不同年龄段患者，因而使得该类药物的临床应用前景更为广阔。但药物的功能开发仍有赖于进一步的临床研究。
参考文献
[1] Bousquet J, Michel FB. International consensus report on diagnosis and management of asthma. Allergy 1992；47:129-32.
[2] Peters Golden M, Gleason MM, Togias A.Cysteinyl leukotrienes multi-functional mediators in allergic rhinitis [J]. Clin Exp Allergy, 2006, 36 (6):689-703.
[3] Peters Golden M, Henders on WR Jr. Leukotrienes. N Eng J Med, 2007, 357: 1841-1854.
[4] del Giudice M M, Pezzu lo A, Capristo C, et al. Leukotriene modifiers in the treatment of asthma in children.Ther Adv Respir Dis, 2009, 3:245-251.
[5] HALLSTRAND TS，HENDERSON WR Jr. The evolving role of intravenous leukotriene modifiers in acute asthma [J]. J Allergy clin Immunol, 2010,125(2)：381-382
[6] Sampson SE, Costello JF, Sampson AP. The effect of inhaled leukotriene B4 in normal and in asthmatic subjects [J].Am J Respir Crit Care Med, 1997, 155(5): 1789-1792.
[7] Hanazaw a T, Kharitonov SA, Barnes PJ . Increased nitrotyrosine inexhaled breath condensate of patients with asthma [J]. Am J Respir Crit Care Med, 2000, 162(4Pt1): 1273-1276.
[8] Diamant Z, Hiltermann JT , van Rensen EL, et al. The effect of inhaled leukotriene D4 and methacholine on sputum cell differentials in asthma [J]. Am J Respir Crit Care Med, 1997, 155 (4):1247-1253.
[9] Ganbo T, Hisamatsu K, Inoue H, et al. T he effects of leukotrienes C4 and D4 on ciliary activity of human paranasal sinus mucosa in vitro [J]. Rhinology, 1995, 33(4) : 199-202.
[10] Cohen P, Noveral JP, Bhala A, e t al. Leukotriene D4 facilitates airway smooth muscle cell proliferation via modulation of the IGF axis [J]. Am J Physiol, 1995, 269(2Pt1): L151-157.
[11] Henderson WR Jr, Tang LO, Chu SJ, et al. A role for cysteinyl leukotrienes in airway remodeling in a mouse asthma model [J].Am J Respir Crit Care Med, 2002, 165(1): 108-116.
[12] LEX C，ZACHARASIEWICZ A，PAYNE DN，et al. Exhaled breath condensate cysteinyl leukotrienes and airway remodeling in childhood asthma: a pilot study [J]. Respir Res, 2006, 7:63-69
[13] Global Strategy f or Asthma Management and Prevention 2009 (update), www. ginasthma.org: 2009.
[14] Wahn U, Das s SB. Review of recent results of montelukast use as a mono therapy in children with mild asthma. Clin Ther, 2008, 30: 1026-1035.
[15] Cast ro Rodriguez JA, Rodrigo GJ. The role of inhaled corticosteriods and montelukast in children with mild moderate asthma: result s of a systematic review with meta-analysis. Arch Dis Child.2010, 95: 365-370.
[16] McIvor RA, Kaplan A, Koch C, et al. Montelukast as an alternative to low dose inhaled corticosteroids in the management of mild asthma (the SIMPLE trial): an open label effectiveness trial. Can Respir J, 2009, 16 (Suppl A): 11A-21A.
[17] Kumar V, Rames h P, Lodha R, et al. Montelukast vs. inhaled low dose budesonide as mono-therapy in the treatment of mild persistent asthma: a randomized double blind controlled trial. J Trop Pediatr, 2007, 53: 325-330.
[18] Virchow JC, Mehta A, Ljungblad L, et al. Add on montelukast in inadequately controlled asthma patients in a 6month open label study: The montelukast In Chronic Asthma (MONICA) study. Respir Med, 2010, 104: 664-651.
[19] D Price, D Hernandez, P Magyar, et al. Randomised controlled trial of montelukast plus inhaled budesonide versus double dose inhaled budesonide in adult patients with asthma. Thorax.2003 March; 58(3): 211–216.
[20] de Ben edict is FM, Vaccher S, de Ben edict is D. Montelukast sodium f or exercise-induced asthma. Drugs Today (Barc), 2008, 44: 845-855.
[21] Stelmach I, Grzelewski T, Majak P, et al. Effect of different anti-asthmatic treatment s on exercise-induced bronchoconstriction in children with asthma. J Allergy Clin Immunol.2008, 121: 383-389.
[22] Dic piniga it is PV. Chronic cough due to asthma: ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines [J]. Chest, 2006, 129: 75 - 79.
[23] Tugged JM, Hosker HS. Churg-Strauss syndrome associated with montelukast therapy [J]. Thorax, 2000, 55 (9):8052806.
[24] Harrold LR, Patterson MK, Andrade SE, et al. Asthma drug use and the development of Churg-Strauss syndrome CSS [J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2007, 16 (6):620-626.
[25] Sarkar M, Koren G, Kalra S, et al. Montelukast use during pregnancy: a multicentre, prospective, comparative study of infant out comes. Eur J Clin Pharmacol.2009 Aug 26. [Epub ahead of print].
[26] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南(支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案).中华结核和呼吸杂志, 2008, 31:137-148.
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