难治性哮喘的诊治
2011/09/08
吴昌归
西安，第四军医大学西京医院呼吸内科 710032
据文献报道，难治性哮喘约占哮喘人数的5%左右，却因反复急性发作而住院、急诊，耗费了大量的医疗资源，成为哮喘治疗费用增加的重要原因。因此，合理治疗难治性哮喘，改善患者的生活质量就成为学界研究、探讨的热点问题之一。
概 述
目前国内外对于难治性哮喘还没有完全统一的定义。ERS和ATS分别在1999年和2000年发表了难治性哮喘的共识意见，认为难治性哮喘的临床特点就是“难治或顽固”，即在大剂量吸入糖皮质激素(简称激素)，甚至口服激素仍不能获得较好控制的哮喘。2006年版全球哮喘防治创议(GINA)指出，难治性哮喘患者通常对糖皮质激素(激素)的作用不敏感，经过规范的第四阶梯治疗尙不能达到与其他哮喘患者相同的控制水平。中华呼吸病分会哮喘学组对难治性哮喘定义为采用包括吸人性激素和长效B2受体激动剂两种或更多种控制药物，规范治疗至少6个月仍不能达到良好控制的哮喘。
过去曾有许多与难治性哮喘相关的名词，如：难控制性哮喘(difficult tocontrol asthma)、激素抵抗或激素依赖性哮喘(steroid—resistant asthma or dependent asthma)、脆性哮喘(brittle asthma)、致死性哮喘(near fatal asthma)和顽固性哮喘（refractory asthma）等。从这些名词中反映出难治性哮喘的难治性和临床表现的不均质性。
表 型
从临床角度看，分以下三种表型：
1．激素依赖性哮喘（steroid-dependent asthma)：这类患者常常存在持续的气流受限和症状，而 且对常规剂量激素的治疗反应差，表现出不同程度的激素抵抗，但加大激素剂量和延长治疗时间仍然有治疗反应，需要长期依赖大剂量吸入激素，甚至是口服激素。此类患者的最大风险是激素所带来的不良反应。
2. 易恶化性哮喘（exacerbation prone asthma）：与原脆性哮喘II型相似，极易发生反复的重症急性发作，发作间隙期病情相对稳定。
3. 固定气流受限性哮喘：患者持续存在气流受限，呈不可逆性并逐渐加重。
从病理（炎症）角度分以下二种表型：
1.嗜酸性粒细胞型：此型患者对激素治疗不敏感，即便在大剂量吸入激素，甚至口服激素仍持续存 在以嗜酸性细胞和中性粒细胞浸润为主的气道炎症，病情波动大，易急性发作，常常合并鼻窦炎，外周气道受累多见并明显的气道重塑和固定性气流受限。对抗IL-5治疗可能有一定反应。
2.非嗜酸性细胞型：表现为中性粒细胞为主的气道炎症，嗜酸粒细胞缺乏或数量明显减少。导致中性粒细胞浸润的机制目前尚不清楚，中性粒细胞是否对气道产生破坏作用也有待进一步明确。
诊 断
一、哮喘的诊断：
按NAEPP和中华医学会呼吸病分会哮喘学组的诊断标准确认哮喘。值得注意的是：1、部分难治性哮喘，可能有持续的气流阻塞，对SABA反应并不迅速，致使支气管缓解试验阴性。对于这部分患者，经过一段时期的强化哮喘治疗后，肺功能有明显改善（FEV1或PEF监测），也应视为可逆性气流受限；2、少部分难治性哮喘患者，虽然肺功能正常，但却有典型的哮喘症状，对治疗反应不佳，可能出现致命性哮喘发作。对于此类患者，MCH激发试验尤为有用。（PC20﹥16mg/ml为阴性，4－16mg/ml临界阳性，﹤4mg/ml者具有确定的意义。如果阴性，排除哮喘的准确性很大）。
二、难治性哮喘的诊断：
目前尚无统一的诊断标准，美国胸科协会难治性哮喘研讨会达成的共识为：难治性哮喘的诊断必须满足下列主要标准中的1条和7条次要标准中的2条，并除外与哮喘有类似症状的其它疾病、合并病、促发因素、药物使用技巧和依从性等问题。
主要标准：为使哮喘控制到轻至中度水平：①需不间断或基本不间断（1年中超过50％的时间）使用口服糖皮质激素。②需要大剂量吸入糖皮质激素(见表)。
次要标准：①除吸入糖皮质激素外，每天还需要另外一种控制性药物，如：长效β2受体激动剂、茶碱或白三烯拮抗剂。②每天或几乎每天使用短效β2受体激动剂控制哮喘症状。③持续气道阻塞（FEV1＜80％预测值；每天PEF变化＞20％）。④每年至少1次因哮喘去急诊就诊。⑤每年3次或3次以上口服糖皮质激素加强治疗 。⑥口服或吸入糖皮质激素减量≤25％时症状立即恶化。⑦既往有近乎致命的哮喘发作史。
中华医学会呼吸病分会哮喘学组参照ATS、ERS和GINA对难治性哮喘的定义，结合临床实际的可操作性，提出以下诊断标准：(1)符合我国哮喘防治指南中哮喘的诊断标准；(2)排除患者治疗依从性不良，并排除诱发加重或使哮喘难以控制的因素；(3)按照我国哮喘防治指南，采用第4级治疗方案，即两种或两种以上控制性药物规范治疗和管理6个月以上，尚不能达到理想控制。符合以上3条标准的患者，可诊断为难治性哮喘。
三、“假性哮喘”的识别：“假性哮喘”包括：COPD、支气管扩张、过敏性支气管-肺曲霉病、肺囊性纤维化、缩窄性细支气管炎、结节病、充血性心力衰竭、上气道阻塞、气管支气管异物、神经－肌肉疾病、软骨炎、声带功能失调、嗜酸性细胞增多性肺浸润，过敏性血管炎性肉芽肿(CSS)、a1-抗胰蛋白酶缺乏、类癌综合征、甲状腺毒症、OSHAS，肥胖、高通气综合征、焦虑/恐慌症等。重点介绍以下几种疾病的鉴别。
1.过敏性支气管-肺曲霉病：参照该病的诊断标准。应重视血清总IgE、曲霉菌特异性IgE和IgG、曲霉抗原皮试，胸HRCT可发现中央性支气管扩张征象。
2.缩窄性细支气管炎：感染、毒性气体吸入、某些药物可引起本病。此外，结缔组织病、炎症性肠病、同种异体移植（心－肺移植、肺移植、骨髓移植）等也可继发本症。以咳嗽、呼吸困难、进行性气流受限为特征，对支气管扩张剂反应不佳，弥散功能降低。胸HRCT显示：马赛克征、多叶性毛玻璃样影、血管影增粗、气体陷闭征（在呼气相最为明显）和周围性支气管扩张征象。免疫抑制治疗有效。
3.结节病：也可出现咳嗽、胸闷、气促、喘鸣和气流受限。部分患者可有MCH激发试验阳性与哮喘相似。用支气管舒张剂和ICS治疗有效。但结节病还有其它一些特征性表现，应注意鉴别。结节病与哮喘有时共存，引起重视。
4.充血性心力衰竭：通常的鉴别方法。血清脑钠肽增加。
5.声带功能失调：也称“假性哮喘”。特征是声带的矛盾运动，即在吸气时闭锁，形成功能上的上气道阻塞。表现为喘鸣、气促、劳力性呼吸困难，易误诊为难治性哮喘，有时还因此行气管插管，并大量使用哮喘治疗药物而引起不良反应。
本病症状特点：静息时无症状，在运动时出现。在MCH激发后，纤维喉镜检查发现声带的吸气相闭锁。肺功能测试：吸气流速受限，其程度因用力程度和声带功能而定，呼气流速正常。F-V环的吸气相呈平台改变或截断。应该注意有1/3病人会合并哮喘。
本病的处理很难，部分患者心理干预（承诺、安慰、增强其自信心，语言疗法等）和按需使用SABA有一定效果。
四、导致难治性哮喘的促发因素和共存疾病：
1.吸烟：既是触发因素又是对治疗产生抵抗的重要原因。有学者报道，在急诊科就诊的哮喘患者,35%为吸烟者，13%尿可卡因试验阳性。吸烟者与不吸烟者比较，对强的松的反应性明显不同，前者反应不佳。
2.环境因素：包括(1)室内、外吸入性变应原：尘螨、霉菌、花粉等；(2)食物变应原：鸡蛋、牛奶、肉制品、豆制品、海产品等；(3)环境中刺激物：如氮氧化物、臭氧、二氧化硫、酸性气溶胶、甲醛等；(4)交通相关空气污染物：如暴露于二氧化氮、颗粒物(PM25)及烟雾等。
3.职业因素：有报道在成人哮喘中有9-15%患者为职业性哮喘。此外，在工作场所吸入刺激性物质也可使原有非职业性哮喘恶化。因此要引起重视。职业性哮喘的诊断首先需明确哮喘诊断、哮喘与职业的关系。
4.食物和药物：包括阿司匹林、青霉素及亚硫酸盐、酒石酸盐食物添加剂、B2受体阻滞剂、非甾体类抗炎药(NSAID)和血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)等。
5.女性激素：在女性哮喘患者中，女性激素与疾病的发生和发展有密切关系。一项队列研究显示：从未用过激素替代治疗的绝经期妇女，哮喘发生风险明显降低。而曾用过或现在正在用激素替代治疗的女性，疾病发生机率明显增高，使用疗程和剂量对此有明显影响。
另一项研究发现，需急诊的哮喘发作大约有50%发生在经前期，月经来潮前2-5天。其机制不明，女性激素介导的气道功能和气道炎症变化参与了这一过程。一般来说，此类患者症状较轻，增加ICS吸入有效。但另一部分患者则表现出重症发作，并对CS有抵抗，此类患者对黄体酮治疗有效。
6.应激与精神因素：对哮喘有一定影响，哮喘与焦虑/恐慌通常共存。对此类患者心理干预可能有效。
7.哮喘与鼻炎：流行病学调查显示：75-80%的哮喘患者合并有过敏性鼻炎。认为鼻炎是哮喘发生和恶化的危险因素，因此控制鼻炎有利于控制哮喘。
8.GERD：与哮喘相关，但缺乏证据表明其与难治性哮喘的发生有关。一项研究发现，治疗GERD与哮喘控制并无明显关系。因此有学者认为长期服用抗反流药物可能会令人失望。
治 疗
1.大剂量ICS+LABA联合治疗：此方案仍是难治性哮喘的基本治疗方案。联合白三烯调节剂，会增加疗效，尤其是对合并过敏性鼻炎者。与缓释茶碱联合可能有增进疗效的作用，但缺乏循证医学证据。
2.免疫调节治疗
1）甲氨蝶呤：二氢叶酸还原酶抑制剂，属抗肿瘤药物。已发现低剂量使用时具有免疫抑制和抗炎效应。7.5mg-15mg/周，口服，12周或更长时间，可明显减少激素用量，甚至可停用激素。其毒性反应包括肝功能损害、胃肠不适、口腔溃疡和口腔炎等，应引起关注。
2）环孢菌素A：抑制T细胞活化，减轻炎症反应。有临床试验证实，5mg/kg/d，12-36周，可减少激素的用量，并改善患者的肺功能、症状积分和缓解药的使用频度。应注意其不良反应，包括：轻微肾损害、原有高血压的加重、感觉异常、颤抖、头痛、流感样症状和多毛症等。
3）克拉霉素：小剂量应用时具有免疫调节作用，减轻炎症反应，可能会减少口服激素用量。由于其不良反应少，可以尝试。
3.生物制品治疗
1）抗IgE单克隆抗体：与IgE结合并阻断其与肥大细胞、嗜碱性细胞和树突状细胞表面的FceR1受体结合，从而抑制炎性介质的释放和抗原的摄取、提呈，抑制免疫炎性反应。临床试验证明，奥马珠单抗具有减少急性发作、改善生活质量、缓解症状、增进肺功能和减少口服激素用量。该药只适用于过敏性哮喘患者，且因价格昂贵，应用有限
2）抗IL-5治疗：IL-5是嗜酸粒细胞增殖、分化、活化的重要细胞因子。抗IL-5单抗
(menolizumab)治疗哮喘，可以减少患者体内嗜酸粒细胞浸润，减少哮喘急性加重和改善患者生命质量，对存在持续性嗜酸粒细胞性气道炎症的哮喘患者有效。该药目前已处于临床研究阶段。
3)抗TNF-α：哮喘患者气道组织内TNF-α水平升高，可能与哮喘发病机制有关，抗TNF-a能与TNF-α特异性结合，发挥阻断作用。目前还没有临床试验证实其有效性，该药的不良反应较大，使严重感染和肿瘤的发生率增高，甚至有死亡的个案报道。
4.支气管热成形术
平滑肌增生、肥大是哮喘气道重塑的主要组成部分，被认为是重症或致死性哮喘发作的重要因素。支气管热成形术是经支气管镜射频消融气道平滑肌技术。通过该技术可以减少支气管平滑肌数量，降低支气管收缩能力。国外报道该技术的近期疗效较好，可增加无症状天数，改善生活质量，增加PEF，降低气道高反应性，追踪观察2年未发现明显不良反应。但远期疗效还需要随机、多中心、大样本量的临床研究进一步证实。
