细菌感染和儿童哮喘
2011/06/15
赵德育
南京医科大学附属南京儿童医院 210008
哮喘的发病率逐年升高，不仅严重影响个人的生活质量，而且带来了沉重的医疗负担[1]。引起哮喘发生、发展的因素有很多，其中感染是引起哮喘发病的重要原因。既往研究已证实病毒、支原体、衣原体感染是引起哮喘发病的重要原因，而细菌感染和哮喘的关系还未明确。细菌感染是促进哮喘的发生还是对哮喘有预防作用，目前尚存在争议。本文就此做一综述。
1、呼吸道细菌感染与哮喘
呼吸道感染常常引起儿童哮喘发作，其中病毒、支原体感染已明确是引起哮喘发作的原因，而下呼吸道持续或者反复的细菌感染可能也是引起气道慢性炎症及气道高反应导致患者反复喘息的原因。有研究报道，发生严重喘息的婴幼儿，其气道病理学特征表明呼吸道细菌定植和反复喘息有关。一些控制不佳的哮喘患者也与气道细菌感染有关。为观察反复喘息与细菌感染的关系，Yvonne J等[2]对控制欠佳的哮喘患者进行气道上皮刷检检查，通过非培养技术（将一种高密度的16S核糖体RNA结合芯片行克隆文库测序分析用于配置细菌丛）对气道内的细菌丛组成进行测定，以确定气道细菌的组成和哮喘临床特征是否存在关系。该研究共收集65例哮喘控制欠佳的成人气道上皮刷检物，同时收集10例健康对照者的气道上皮刷检物。结果发现在控制欠佳的哮喘患者中，气道内的细菌丛的组成与气道高反应性相关，大量相对特定的种系群，如丛毛单胞菌、鞘氨醇单胞菌和草酸杆菌,及其家族与支气管高反应性呈高度正相关。提示在控制欠佳的哮喘患者中，气道内的细菌的感染与气道高反应性相关。因此，对反复哮喘控制欠佳的患者，要考虑是否有气道细菌感染的存在，并给与予相应的治疗。
细菌感染引起哮喘发病的机制目前还不明确，主要认为与以下几方面有关：1.细菌内毒素导致气道高反应。细菌内毒素能通过受感染的支气管粘膜上皮增加气道的高反应性，而且这种气道高反应性能被抗生素所缓解。2.细菌感染引起的炎症反应能通过辅助T淋巴细胞及其产生的细胞因子引起气道高反应，从而诱发哮喘；3.细菌经神经调节机制引起哮喘。从鼻至支气管即上下呼吸道黏膜下层均有感觉神经受体和迷走神经受体，当气道黏膜受损害后 ( 感染性炎性损害)，黏膜上皮脱落，感觉神经受体暴露，易受到刺激引起反射性支气管痉挛和咳嗽。大量动物和人体试验表明，当鼻和鼻咽部的感觉受体受各种刺激物质如一氧化硫、吸烟等刺激时，即引起反射性气管痉挛。
另外，细菌抗原也可以通过免疫机制诱发哮喘。Holt等[3] 测定了1,380例青少年血液中流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌特异性IgE的滴度，并且研究这些滴度与哮喘的症状学和免疫表型的关系。结果发现在过敏患者中金黄色葡萄球菌肠毒素引发的IgE抗体的滴度最高，并且和哮喘发生的危险度相关，金黄色葡萄球菌引发的免疫反应和哮喘表型呈正相关。流感嗜血杆菌和肺炎链球菌感染者，其表面抗原引发的IgE的抗体滴度较未感染者高，其与降低哮喘风险无关。提示对细菌抗原产生IgE抗体是细菌引起哮喘发作的原因之一。
除呼吸道细菌感染与儿童哮喘有关外，无症状新生儿咽部细菌的定植也与反复喘息、哮喘、过敏的发展有关系。为观察早期咽部细菌定植与哮喘发病的关系，Hans Bisgaard等[4]对哮喘母亲所生的新生儿进行了为期5年的前瞻性研究。在婴儿1个月时均取深部咽拭子样本，分别做肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和金黄色葡萄球菌的培养，观察细菌感染情况。每天记录小儿喘息症状直至5周岁；在4岁时进行嗜酸性粒细胞计数和总IgE、特异性IgE检测；5岁时检测肺功能和进行哮喘诊断。结果显示有肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌中的一种或几种定植的婴儿比例为21%，细菌定植的婴儿，随后发生持续喘息、喘息急性发作及因喘息住院的机会明显增加；血中嗜酸性粒细胞明显升高（P=0.02）；同时总IgE也升高了47%，哮喘的发病率为33%。提示婴幼儿时期呼吸道肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌或是混合定植这几种细菌，是早年发生喘息和哮喘的危险因素。
也有报道认为呼吸道感染可以减轻哮喘的发生。陈江华等[5]用豚鼠作动物模型, 观察金黄色葡萄球菌、 大肠杆菌、 链球菌、肺炎双球菌等 4种呼吸道常见细菌感染之后哮喘发作时肺泡灌洗液中的白细胞总数、嗜酸性粒细胞总数和百分比以及肺部的病理变化。结果发现部分细菌感染后能够抑制哮喘的发作。但此为动物研究。细菌感染与哮喘关系仍需进一步研究。
2、围生期细菌感染与哮喘
卫生假说认为儿童过敏性疾病增加与生命早期微生物感染暴露减少相关。西方现代化的生活减少了围生期微生物的暴露，而致儿童哮喘的发病率增加[6]。农村和发展中国家哮喘发病率远低于城市和西方发达国家，其机制可能是围生期暴露于细菌和内毒素引起胎儿和新生儿机体免疫的变化。产后内毒素和其他细菌产物暴露，可预防儿童发生变态反应性疾病。农村和发展中国家儿童哮喘发病率低，可能是由于细菌和内毒素（LPS）早期暴露的结果。一些动物研究也证实该观点。Jennifer Debarry等[7]研究了农场牛棚中分离出来的鲁氏不动杆菌F78和乳酸链球菌G121，发现这两种细菌对过敏性疾病有预防作用。两种细菌的LPS促进树突状细胞中Th-1细胞极化因子IL-12的升高。通过在致敏前分别给予这两种细菌，致敏后检查发现小鼠肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞、中性粒细胞数目下降，同时肺组织活检发现支气管周围和血管周围嗜酸性粒细胞减少；并且使得分泌粘液的杯状细胞数目也大大减少；气道高反应性明显降低。吴静等[8]将60只小鼠随机分成为模型组(Der f)、对照组(生理盐水)、实验A组(致敏前LPS+Der) 、实验B组(致敏后LPS+Der)。结果显示，相对于模型组，实验A组的BALF中炎症细胞总数、嗜酸性粒细胞计数、Ⅱ-4、IL-5水平显著降低，而IL-12水平显著升高(P均<0.05)，血清中特异性IgE显著降低，而特异性IgG2a(sIgG2a)显著升高(P均<0.05)；与哮喘组比较，实验B组仅BALF中IL-4水平显著升高(P<0.05)。提示致敏前应用LPS能显著抑制过敏性哮喘的炎症胞浸润并下调TH2型免疫反应，预防哮喘的作用。由此可见,产前和新生儿期细菌及内毒素的暴露对正常个体免疫系统的发育是很重要的。
3、肠道细菌定植与哮喘的关系
乳酸杆菌是过敏性疾病或肠胃炎的有效益生菌。据推测，这种益生菌有促进免疫调节特性且能提高黏膜耐受性。P.Rigaux等[9]发现植物乳酸杆菌NCIMB可以刺激小鼠树突状细胞释放IL-10、IL-12p40、IL-12p70和TNF- a，从而认为植物乳酸杆菌通过TLR2、TLR9、MyD88机制对Th-1细胞有免疫调节作用，进而对哮喘有预防作用。Jinho Yu等[10]的实验也发现乳酸杆菌治疗可以减轻哮喘模型气道炎症和高反应性。有报道，从小在农场生活的孩子，哮喘的发病率明显低，而在农场的牛舍中鉴定出大量的细菌种类中，不动杆菌lwoffii F78 和乳酸杆菌G121是主要成分。小鼠研究中发现不动杆菌lwoffii F78 和乳酸杆菌G121能减少过敏反应，可以激活体外的哺乳细胞，以及诱导Th1的极化。 该结论支持卫生假说，即富含微生物的环境，比如农场环境，可以防止过敏的进展。
新生儿肠道定植菌的浓度及种类也与喘息发生有关系。Stijn L.Verhulst等[11]对164名正常分娩的新生儿进行前瞻性队列研究。即在生后3周时进行肠道菌群培养，并分别在3周龄、6月、12月时收集儿童人口统计因素、呼吸道症状、哮喘相关因素，用以研究三周龄时肠道菌群与生后1年内喘息之间的关系。结果在以上三个时间点的喘息频率分别为11.8%, 18.4%和23.5%。生后1年内的喘息与抗生素的使用、总厌氧菌的浓度显著性相关，而梭菌浓度的增加对于喘息是保护性因素。研究表明在生后1年内抗生素的使用、厌氧菌的浓度与喘息的发生有关，而梭菌浓度对喘息发生是保护性因素。肠道厌氧菌的总浓度与5岁时哮喘发生的风险成正相关，提示肠道厌氧菌及抗生素使用可以增加发生哮喘的风险。
肠道定植菌与哮喘的发生有关，其原因是由于肠道正常菌群对黏膜相关淋巴样的刺激对机体的免疫系统发育起关键的作用。当肠道菌群出现紊乱时，会改变机体免疫状态，引起变态反应疾病。抗生素的使用是引起菌群紊乱的主要原因。肠道正常细菌如乳酸杆菌能刺激外周血细胞，产生IL-12，IL-18，INF-r等细胞因子，诱导TH1反应，抑制TH2反应，减少产生变态反应的机会，而肠道菌群紊乱则可促进TH2反应，产生变态反应。杨锡强等[12]应用抗生素制造小鼠菌群紊乱模型，在此基础上用烟酸霉菌变应原滴鼻进行激发，结果发现菌群紊乱后进行变应原激发，可致TH2优势气道炎症，提示抗生素引起的菌群紊乱是诱发哮喘等变态反应疾病发生的危险因素。
综上所述，细菌与哮喘的关系随着细菌的种类、感染的时间不同而不同。细菌在呼吸道的定植或感染在喘息性疾病的发生及转归中可能起着重要作用，而围生期的细菌感染及内毒素暴露、肠道正常菌群对哮喘的形成具有保护作用。但具体作用及机制仍然存在争议。以后要加强这方面研究。
参考文献
[1]Asher MI, Montefort S, Bjorksten B, et al. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis,and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross-sectional surveys. Lancet 2006;368:733–43
[2] Yvonne J. Huang, ,a Craig E. Nelson, et al. Airway microbiota and bronchial hyperresponsiveness in patients with suboptimally controlled asthma. J Allergy Clin Immunol. 2010 Dec 30. [Epub ahead of print]
[3] P.G. Holt, E.M. Hollams, et al. Th2-associated immunity to bacteria in teenagers and susceptibility to asthma. Eur Respir J 2010; 36: 509–516
[4]Hans Bisgaard,D.Mette Northman Hermansen, et a1．Childhood Asthma after Bacterial Colonization of the Airway in Neonates. N Engl J Med 2007;357:1487-95
[5]陈江华，陆丽，等.发病前细菌感染抑制过敏性哮喘发作的实验研究.中国病理生理杂志 2006, 22( 10): 2053- 2054、2058
[6] Liu AH,Lenung DY.Renaissance of the hygene hypothesis, J Allergy Clin Immunol,，2006，117(5)：1063—1066
[7] Jennifer Debarry, MSc, Holger Garn, et al. Acinetobacter lwoffii and Lactococcus lactis strains isolated from farm cowsheds possess strong allergy-protective properties .J Allergy Clin Immunol 2007;119:1514-21
[8] 吴静,张荣波,等. 细菌内毒素对粉尘螨诱导的哮喘小鼠肺部炎症的免疫调节.中华微生物学和免疫学杂志2007,12,1132-1135
[9] P. Rigaux, C. Daniel,et al. Immunomodulatory properties of Lactobacillus plantarum and its use as a recombinant vaccine against mite allergy. Allergy 2009: 64: 406–414
[10] Jinho Yu, Seong-Ok Jang, et al. The Effects of Lactobacillus rhamnosus on the Prevention of Asthma in a Murine Model. Allergy Asthma Immunol Res. 2010;2(3):199-205
[11]Stijn L. Verhulst, Carl Vael, et al. A Longitudinal Analysis on the Association Between Antibiotic Use,Intestinal Microflora, and heezing During the First Year of Life. Journal of Asthma,2008;45:828–832
[12] 刘崇海 杨锡强 刘春华,等.变异性气道反应与抗生素诱导的肠道菌群失调关系研究.中华儿科杂志2007.6（45） 450-454
南京医科大学附属南京儿童医院 210008
哮喘的发病率逐年升高，不仅严重影响个人的生活质量，而且带来了沉重的医疗负担[1]。引起哮喘发生、发展的因素有很多，其中感染是引起哮喘发病的重要原因。既往研究已证实病毒、支原体、衣原体感染是引起哮喘发病的重要原因，而细菌感染和哮喘的关系还未明确。细菌感染是促进哮喘的发生还是对哮喘有预防作用，目前尚存在争议。本文就此做一综述。
1、呼吸道细菌感染与哮喘
呼吸道感染常常引起儿童哮喘发作，其中病毒、支原体感染已明确是引起哮喘发作的原因，而下呼吸道持续或者反复的细菌感染可能也是引起气道慢性炎症及气道高反应导致患者反复喘息的原因。有研究报道，发生严重喘息的婴幼儿，其气道病理学特征表明呼吸道细菌定植和反复喘息有关。一些控制不佳的哮喘患者也与气道细菌感染有关。为观察反复喘息与细菌感染的关系，Yvonne J等[2]对控制欠佳的哮喘患者进行气道上皮刷检检查，通过非培养技术（将一种高密度的16S核糖体RNA结合芯片行克隆文库测序分析用于配置细菌丛）对气道内的细菌丛组成进行测定，以确定气道细菌的组成和哮喘临床特征是否存在关系。该研究共收集65例哮喘控制欠佳的成人气道上皮刷检物，同时收集10例健康对照者的气道上皮刷检物。结果发现在控制欠佳的哮喘患者中，气道内的细菌丛的组成与气道高反应性相关，大量相对特定的种系群，如丛毛单胞菌、鞘氨醇单胞菌和草酸杆菌,及其家族与支气管高反应性呈高度正相关。提示在控制欠佳的哮喘患者中，气道内的细菌的感染与气道高反应性相关。因此，对反复哮喘控制欠佳的患者，要考虑是否有气道细菌感染的存在，并给与予相应的治疗。
细菌感染引起哮喘发病的机制目前还不明确，主要认为与以下几方面有关：1.细菌内毒素导致气道高反应。细菌内毒素能通过受感染的支气管粘膜上皮增加气道的高反应性，而且这种气道高反应性能被抗生素所缓解。2.细菌感染引起的炎症反应能通过辅助T淋巴细胞及其产生的细胞因子引起气道高反应，从而诱发哮喘；3.细菌经神经调节机制引起哮喘。从鼻至支气管即上下呼吸道黏膜下层均有感觉神经受体和迷走神经受体，当气道黏膜受损害后 ( 感染性炎性损害)，黏膜上皮脱落，感觉神经受体暴露，易受到刺激引起反射性支气管痉挛和咳嗽。大量动物和人体试验表明，当鼻和鼻咽部的感觉受体受各种刺激物质如一氧化硫、吸烟等刺激时，即引起反射性气管痉挛。
另外，细菌抗原也可以通过免疫机制诱发哮喘。Holt等[3] 测定了1,380例青少年血液中流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌特异性IgE的滴度，并且研究这些滴度与哮喘的症状学和免疫表型的关系。结果发现在过敏患者中金黄色葡萄球菌肠毒素引发的IgE抗体的滴度最高，并且和哮喘发生的危险度相关，金黄色葡萄球菌引发的免疫反应和哮喘表型呈正相关。流感嗜血杆菌和肺炎链球菌感染者，其表面抗原引发的IgE的抗体滴度较未感染者高，其与降低哮喘风险无关。提示对细菌抗原产生IgE抗体是细菌引起哮喘发作的原因之一。
除呼吸道细菌感染与儿童哮喘有关外，无症状新生儿咽部细菌的定植也与反复喘息、哮喘、过敏的发展有关系。为观察早期咽部细菌定植与哮喘发病的关系，Hans Bisgaard等[4]对哮喘母亲所生的新生儿进行了为期5年的前瞻性研究。在婴儿1个月时均取深部咽拭子样本，分别做肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和金黄色葡萄球菌的培养，观察细菌感染情况。每天记录小儿喘息症状直至5周岁；在4岁时进行嗜酸性粒细胞计数和总IgE、特异性IgE检测；5岁时检测肺功能和进行哮喘诊断。结果显示有肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌中的一种或几种定植的婴儿比例为21%，细菌定植的婴儿，随后发生持续喘息、喘息急性发作及因喘息住院的机会明显增加；血中嗜酸性粒细胞明显升高（P=0.02）；同时总IgE也升高了47%，哮喘的发病率为33%。提示婴幼儿时期呼吸道肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌或是混合定植这几种细菌，是早年发生喘息和哮喘的危险因素。
也有报道认为呼吸道感染可以减轻哮喘的发生。陈江华等[5]用豚鼠作动物模型, 观察金黄色葡萄球菌、 大肠杆菌、 链球菌、肺炎双球菌等 4种呼吸道常见细菌感染之后哮喘发作时肺泡灌洗液中的白细胞总数、嗜酸性粒细胞总数和百分比以及肺部的病理变化。结果发现部分细菌感染后能够抑制哮喘的发作。但此为动物研究。细菌感染与哮喘关系仍需进一步研究。
2、围生期细菌感染与哮喘
卫生假说认为儿童过敏性疾病增加与生命早期微生物感染暴露减少相关。西方现代化的生活减少了围生期微生物的暴露，而致儿童哮喘的发病率增加[6]。农村和发展中国家哮喘发病率远低于城市和西方发达国家，其机制可能是围生期暴露于细菌和内毒素引起胎儿和新生儿机体免疫的变化。产后内毒素和其他细菌产物暴露，可预防儿童发生变态反应性疾病。农村和发展中国家儿童哮喘发病率低，可能是由于细菌和内毒素（LPS）早期暴露的结果。一些动物研究也证实该观点。Jennifer Debarry等[7]研究了农场牛棚中分离出来的鲁氏不动杆菌F78和乳酸链球菌G121，发现这两种细菌对过敏性疾病有预防作用。两种细菌的LPS促进树突状细胞中Th-1细胞极化因子IL-12的升高。通过在致敏前分别给予这两种细菌，致敏后检查发现小鼠肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞、中性粒细胞数目下降，同时肺组织活检发现支气管周围和血管周围嗜酸性粒细胞减少；并且使得分泌粘液的杯状细胞数目也大大减少；气道高反应性明显降低。吴静等[8]将60只小鼠随机分成为模型组(Der f)、对照组(生理盐水)、实验A组(致敏前LPS+Der) 、实验B组(致敏后LPS+Der)。结果显示，相对于模型组，实验A组的BALF中炎症细胞总数、嗜酸性粒细胞计数、Ⅱ-4、IL-5水平显著降低，而IL-12水平显著升高(P均<0.05)，血清中特异性IgE显著降低，而特异性IgG2a(sIgG2a)显著升高(P均<0.05)；与哮喘组比较，实验B组仅BALF中IL-4水平显著升高(P<0.05)。提示致敏前应用LPS能显著抑制过敏性哮喘的炎症胞浸润并下调TH2型免疫反应，预防哮喘的作用。由此可见,产前和新生儿期细菌及内毒素的暴露对正常个体免疫系统的发育是很重要的。
3、肠道细菌定植与哮喘的关系
乳酸杆菌是过敏性疾病或肠胃炎的有效益生菌。据推测，这种益生菌有促进免疫调节特性且能提高黏膜耐受性。P.Rigaux等[9]发现植物乳酸杆菌NCIMB可以刺激小鼠树突状细胞释放IL-10、IL-12p40、IL-12p70和TNF- a，从而认为植物乳酸杆菌通过TLR2、TLR9、MyD88机制对Th-1细胞有免疫调节作用，进而对哮喘有预防作用。Jinho Yu等[10]的实验也发现乳酸杆菌治疗可以减轻哮喘模型气道炎症和高反应性。有报道，从小在农场生活的孩子，哮喘的发病率明显低，而在农场的牛舍中鉴定出大量的细菌种类中，不动杆菌lwoffii F78 和乳酸杆菌G121是主要成分。小鼠研究中发现不动杆菌lwoffii F78 和乳酸杆菌G121能减少过敏反应，可以激活体外的哺乳细胞，以及诱导Th1的极化。 该结论支持卫生假说，即富含微生物的环境，比如农场环境，可以防止过敏的进展。
新生儿肠道定植菌的浓度及种类也与喘息发生有关系。Stijn L.Verhulst等[11]对164名正常分娩的新生儿进行前瞻性队列研究。即在生后3周时进行肠道菌群培养，并分别在3周龄、6月、12月时收集儿童人口统计因素、呼吸道症状、哮喘相关因素，用以研究三周龄时肠道菌群与生后1年内喘息之间的关系。结果在以上三个时间点的喘息频率分别为11.8%, 18.4%和23.5%。生后1年内的喘息与抗生素的使用、总厌氧菌的浓度显著性相关，而梭菌浓度的增加对于喘息是保护性因素。研究表明在生后1年内抗生素的使用、厌氧菌的浓度与喘息的发生有关，而梭菌浓度对喘息发生是保护性因素。肠道厌氧菌的总浓度与5岁时哮喘发生的风险成正相关，提示肠道厌氧菌及抗生素使用可以增加发生哮喘的风险。
肠道定植菌与哮喘的发生有关，其原因是由于肠道正常菌群对黏膜相关淋巴样的刺激对机体的免疫系统发育起关键的作用。当肠道菌群出现紊乱时，会改变机体免疫状态，引起变态反应疾病。抗生素的使用是引起菌群紊乱的主要原因。肠道正常细菌如乳酸杆菌能刺激外周血细胞，产生IL-12，IL-18，INF-r等细胞因子，诱导TH1反应，抑制TH2反应，减少产生变态反应的机会，而肠道菌群紊乱则可促进TH2反应，产生变态反应。杨锡强等[12]应用抗生素制造小鼠菌群紊乱模型，在此基础上用烟酸霉菌变应原滴鼻进行激发，结果发现菌群紊乱后进行变应原激发，可致TH2优势气道炎症，提示抗生素引起的菌群紊乱是诱发哮喘等变态反应疾病发生的危险因素。
综上所述，细菌与哮喘的关系随着细菌的种类、感染的时间不同而不同。细菌在呼吸道的定植或感染在喘息性疾病的发生及转归中可能起着重要作用，而围生期的细菌感染及内毒素暴露、肠道正常菌群对哮喘的形成具有保护作用。但具体作用及机制仍然存在争议。以后要加强这方面研究。
参考文献
[1]Asher MI, Montefort S, Bjorksten B, et al. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis,and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross-sectional surveys. Lancet 2006;368:733–43
[2] Yvonne J. Huang, ,a Craig E. Nelson, et al. Airway microbiota and bronchial hyperresponsiveness in patients with suboptimally controlled asthma. J Allergy Clin Immunol. 2010 Dec 30. [Epub ahead of print]
[3] P.G. Holt, E.M. Hollams, et al. Th2-associated immunity to bacteria in teenagers and susceptibility to asthma. Eur Respir J 2010; 36: 509–516
[4]Hans Bisgaard,D.Mette Northman Hermansen, et a1．Childhood Asthma after Bacterial Colonization of the Airway in Neonates. N Engl J Med 2007;357:1487-95
[5]陈江华，陆丽，等.发病前细菌感染抑制过敏性哮喘发作的实验研究.中国病理生理杂志 2006, 22( 10): 2053- 2054、2058
[6] Liu AH,Lenung DY.Renaissance of the hygene hypothesis, J Allergy Clin Immunol,，2006，117(5)：1063—1066
[7] Jennifer Debarry, MSc, Holger Garn, et al. Acinetobacter lwoffii and Lactococcus lactis strains isolated from farm cowsheds possess strong allergy-protective properties .J Allergy Clin Immunol 2007;119:1514-21
[8] 吴静,张荣波,等. 细菌内毒素对粉尘螨诱导的哮喘小鼠肺部炎症的免疫调节.中华微生物学和免疫学杂志2007,12,1132-1135
[9] P. Rigaux, C. Daniel,et al. Immunomodulatory properties of Lactobacillus plantarum and its use as a recombinant vaccine against mite allergy. Allergy 2009: 64: 406–414
[10] Jinho Yu, Seong-Ok Jang, et al. The Effects of Lactobacillus rhamnosus on the Prevention of Asthma in a Murine Model. Allergy Asthma Immunol Res. 2010;2(3):199-205
[11]Stijn L. Verhulst, Carl Vael, et al. A Longitudinal Analysis on the Association Between Antibiotic Use,Intestinal Microflora, and heezing During the First Year of Life. Journal of Asthma,2008;45:828–832
[12] 刘崇海 杨锡强 刘春华,等.变异性气道反应与抗生素诱导的肠道菌群失调关系研究.中华儿科杂志2007.6（45） 450-454
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