皮下注射标准化变应原特异性免疫治疗在儿童哮喘临床应用中的安全性
2009/05/15
黄英
重庆医科大学附属儿童医院呼吸科 400014
特异性免疫治疗（specific-immunotherapy，SIT）是支气管哮喘等过敏性疾病的病因治疗方法。自1911年被运用于临床以来，至今已有90多年的历史，临床疗效逐渐得到肯定，但以往由于多采用非标准化的溶媒制剂，不良反应较多[1]，尤其是严重不良反应，限制了临床应用，SIT应用安全性一直倍受临床医师高度关注。在1998年WHO发布的SIT指导性文件中充分肯定了其疗效，同时也明确指出具有发生不良反应的危险。标准化变应原免疫治疗的应用虽然降低了不良反应发生率，但仍时有发生。因此儿科医师了解、学会识别和处理不良反应十分必要。
1 变应原疫苗的标准化：
变应原疫苗通常包含有抗原性物质和潜在抗原性物质，本身具有极大的变异性。变应原疫苗标准化的制备于上世纪70年代就已开始，根据WHO标准，标准化的变应原疫苗应达到以下要求：1.组成成分最佳并且一致。2.不同批次及厂商之间的疫苗主要致敏蛋白含量一致。3.总变应原效价一致。SIT的安全性与多种因素相关，其中变应原是否标准化是最为重要的因素。因此需要严格控制其原材料和生产过程，以及全面的标准化，以确保生产出符合WHO标准的疫苗。
2 SIT的不良反应：
接受SIT治疗的患者，一般为IgE介导的过敏性疾病患者。重复给予变应原疫苗制剂，使患者在每次注射后都有发生过敏反应的潜在危险，即临床十分担忧的SIT的不良反应。SIT不良反应主要包括局部反应和全身反应。
2.1 局部反应
局部反应通常是指发生在注射局部的轻微潮红和肿胀，发生率一般高于全身反应。据Can D等的问卷调查表明局部反应中发生率最高的是潮红、肿胀，通常直径小于50 mm，约占3%；依次为潮红、肿胀，直径超过50 mm，约占0.16%；瘙痒或疼痛发生较少，各约占0.15%、0.2%左右[2]。个别在注射局部会出现皮下结节，尤其在使用铝包被的产品后。局部反应通常发生于注射30分钟内，持续时间可能为24小时或更长。
2.2 全身反应
全身反应是指注射局部以外的器官或系统出现过敏反应，其表现较为多样。据Karaayvaz M等观察显示主要累及的部位有皮肤，其次是呼吸系统[3]。但是最为严重的是全身过敏性休克，虽然全身反应发生率低，若一旦发生则后果十分严重，甚至可危及生命，因此临床医师应高度重视。
2.2.1 全身反应的常见症状及分级：
为使临床能及时识别和判断全身反应及其程度，目前全球大多采用欧洲变态反应学与临床免疫学学会（EAACI） 所发布的分级标准[4]。 将全身反应分为如下5级：
0级，无症状或非特异性症状；I级（轻度全身反应），症状：局部荨麻疹、鼻炎或轻度哮喘（PEF（呼气峰流速）自基线下降<20％；II级（中度全身反应），症状：发生缓慢（〉15分钟）的泛发的荨麻疹和/或中度哮喘（PEF自基线下降<40％）；III级（ 重度全身反应）：快速发生（<15分钟）的泛发的荨麻疹、血管性水肿或严重哮喘（PEF自基线下降40％），通常为非致命性的；IV级（过敏性休克）：症状：立刻发生的瘙痒、潮红、红斑、泛发性荨麻疹，喘鸣（血管性水肿），速发型哮喘，低血压等。
全身反应又可分为速发性全身反应（注射30分钟内），和迟发性全身性反应（注射30分钟之后）。大多（84.8%）全身反应发生于注射后30分钟内[3]，即多为速发性反应。
而1987年，美国[5]发表了一份完整的SIT治疗的分析报告，其中包括了从1945～1984年间的观察，报道有46例死亡病例；在英国1957-1986年[6], 皮下注射出现了26 死亡, 357 次严重反应，可能与当时未采用标准化的变应原疫苗有关。因此在1998年WHO发布的SIT指导性文件中特别倡导使用标准化变应原疫苗，以减少SIT全身反应发生的风险。1995年Businco L等报道的一个多中心大样本哮喘患儿（653男孩和403女孩），采用标准化疫苗进行SIT临床应用观察显示，不良反应发生率在总注射次数中仅为0.08%，占总注射人数的3.7%，仅有1例发生过敏性休克，及时抢救未发生死亡，其余均为轻度全身不良反应，如哮喘和或荨麻疹等[7]。一个包含488人及另一个挪威报道的多中心前瞻性调查中却没有严重不良反应的报道[[8]，[9]] 。由此可见采用标准化的变应原疫苗进行SIT可大大降低应全身反应的发生率，但仍有严重全身反应的发生风险，因此临床应该高度重视，把潜在危险降到最低。
2.2.2 全身反应相关因素：
<1> 年龄：
SIT一般推荐用于5岁以上的儿童。小于5岁的患儿因为不能有效的配合治疗，增加了不良反应的判断难度，对经治医师提出了更高的要求，因此使其在该年龄段儿童中的应用受到限制[8]。因此也有人将小于5岁的儿童列为SIT治疗的相对禁忌症。而Rodríguez Pérez N等认为，小于5岁儿童的不良反应发生率不会高于5岁以上的儿童及成人。同时也有研究认为由于良好的耐受性和临床症状的改善，SIT能在儿童小于5岁时开始[9]。
〈２〉 选择不同的SIT治疗方式：
皮下注射免疫治疗主要采用以下时间顺序来逐渐增加变应原剂量，以达到有效维持量：
最常应用的是常规免疫治疗，每周注射1次，逐渐增加剂量到维持量后，间隔一定的时间，这种方法较为安全，不良反应较低。
其次是集群免疫治疗是指每次就诊注射两针或更多针变应原产品，能更快达到维持量。虽可节约时间，却增加了副反应的发生率，。
也可采用快速免疫疗法，指每隔30分钟和60分钟即注射1次变应原产品，从而在数小时或数天内即达到维持量，该疗法出现全身反应的风险在这三种方法中最高，因此只能在具有专业人员及设备的医院应用。
据土耳其Dursun[[10]]等进行的研究表明，常规给药的不良反应发生率，明显低于快速和集群免疫治疗。在美国，不同方式变应原免疫治疗后不良反应发生率波动于1％到36％，均表明常规给药具有更大的安全性。实际应用中常根据根据患者的具体情况选用上述给药方式。
2.2.3 其他相关因素：
此外全身反应尚与变应原剂量错误和更换新瓶、哮喘史（尤其是未控制的哮喘即哮喘患者用力呼气容积〈70%）、患者病情处于恶化阶段如哮喘急性发作、患者的敏感程度（由血清特异性IgE衡量）、处于免疫治疗剂量增加阶段等有关。其中致命性全身反应多见于哮喘，特别是未控制的哮喘[11]。
3 防治措施：
不良反应大多在注射后20～30分钟内发生。因此每次注射后，须要求患者至少观察30分钟才能离开，以便一旦出现不良反应，就能够得到即刻处理以减少危害。迟发反应的发生，要求医生与患者沟通，教会患者识别便于及时就诊。而不良反应一旦发生后，通过下述处理一般能达到有效控制。
3.1 局部反应处理：局部反应一般不会带来困扰，而且局部冷敷、表皮激素、口服抗组胺药物等能使其得到有效控制[8]。但若局部反应直径超过50 ㎜时就需要进行变应原注射剂量调整。
3.2 全身反应处理：从以上EAACI的分级方法中可以看出，SIT治疗的主要风险是过敏反应，甚至严重的致死性的过敏性休克。因此SIT应该在能够处理上述不良反应的医院进行。
3.3 预防措施：在注射前用抗组胺药物预处理，已证明能降低全身反应的发生率和严重程度，但并不能缩短注射后的观察时间。
同时在治疗前应告知患者SIT治疗的利弊，以及最小化风险的方法。让患者知道即使恰当的预防，不良反应也会在没有任何征兆和症状的情况下发生，并让患者签署知情同意书[8]。
4 展望
目前全球都在探索更为有效，安全和方便的SIT治疗途径。近年来舌下含服疫苗受到了最广泛的关注。据舌下和皮下两种给药途径的对比研究提示，舌下给药具有更大的安全性[11]，尤其舌下给药可以在家里进行，大大提高了患者用药的依从性。许多新的免疫治疗方法如抗DNA免疫治疗等也正在得到广泛的研究，这些都将为免疫治疗带来了新的前景。
1.Van Metre Jr， Adkinson Jr， Amodio FJ，et al． A comparison of immunotherapy schedules for injection treatment of ragweed pollen hay fever[J]．Allergy Clin. Immunol. 1982，69，181–193.
2、Can D，Demir E，Tanaç R，et al．Immediate adverse reactions to immunotherapy[J]. J Investig Allergol Clin Immunol. 2003;13(3):177-80
4.Position paper：Immunotherapy．(EAACI)The European Academy of Allergology and Clinical Immunology[J] Allergy，1993，48(14Supp1)：7-35．
5.Lockey RF, Benedict LM, Turkeltaub PC, and Bukantz SC. Fatalities from immunotherapy and skin testing. J Allergy Clin Immunol 1987; 79:660-677
6.VanArsdel PP Jr and Sherman WB. The risk of inducing constitutional reactions in allergic patients. J Allergy 1957; 28:251-261
7.Businco L, Zannino L, Cantani A, et al． Systemic reactions to specific immunotherapy in children with respiratory allergy: a prospective study[J]. Pediatr Allergy Immunol. 1995 Feb;6(1):44-7
8.Moreno C, Cuesta-Herranz J, Fernández-Távora L, et al．Immunotherapy safety: a prospective multi-centric monitoring study of biologically standardized therapeutic vaccines for allergic diseases[J]. Clin Exp Allergy. 2004 Apr;34(4):527-31
9.Øymar K.Allergy vaccination in Norway[J].Tidsskr Nor Laegeforen. 2007,Apr 19 127(8):1036-8
10.Dursun AB, Sin BA, Oner F, et al．The safety of allergen immunotherapy (IT) in Turkey[J]. J Investig Allergol Clin Immunol. 2006;16(2):123-8.
11.Khinchi MS, Poulsen LK, Carat F, et al．Clinical efficacy of sublingual and subcutaneous birch pollen allergen-specific immunotherapy: a randomized, placebo-controlled, double-blind, double-dummy study[J]. Allergy. 2004 Jan;59(1):45-53.
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