儿童哮喘变应原特异性免疫治疗的机制
2009/05/15
黄英 韩洁 王模奎
重庆医科大学附属儿童医院呼吸科 400014
特异性免疫治疗（specific- immunotherapy，SIT）是针对患有过敏症如支气管哮喘、过敏性鼻炎等疾病的一种治疗方法，又称脱敏治疗。该疗法采用逐渐增加特定变应原浸液的量或浓度，使患者逐渐产生对相应变应原的耐受性，最终降低其对变应原的敏感性，以达到治疗过敏性疾病的目的。SIT自1911年应用至今已有近百年的历史，迄今为止其治疗机制尚虽未完全阐明，但已认识到SIT可作用于哮喘发病免疫机制的多个不同环节，包括纠正免疫偏移，调节性T细胞的负调节作用，诱导生成封闭性抗体，诱导免疫耐受等诸多方面，在儿童过敏性哮喘等疾病的预防和治疗中起着重要作用，是儿童过敏性哮喘、过敏性鼻炎等过敏疾病治疗策略的重要组成部分，也是针对哮喘病因的唯一治疗方法，SIT的可能机制包括以下几个方面。
一、 SIT纠正免疫偏离
免疫应答及其效应细胞呈优势的现象称为免疫偏离。当Th1或Th2细胞占优势时，可抑制ThO向对方分化。有研究显示SIT能够使得哮喘气道炎症减轻，并伴有淋巴细胞从Th2细胞反应向Thl细胞反应转化。皮内注射花粉浸提液进行免疫治疗1年后，皮肤的晚期反应减少，但对该部位进行活检时并未发现IL一4或IL一5 mRNA表达细胞数量的明显减少，而是出现了IFN一γ和IL一2 mRNA表达细胞的中度增加，提示SIT可以增加Thl细胞因子的合成，与局部免疫偏移促进Thl反应一致。继续观察经过4年的SIT后再次进行皮肤组织活检，发现Thl反应的强调节子IL一12 mRNA表达增加，并与IFN一γmRNA的表达呈正相关，而与IL一4的表达呈负相关。还有研究显示，过敏原浸提液注射可以使皮下组织的抗原呈递细胞产生IL一12，而IL一12可以使Th2型细胞转化为Th1型，从而达到免疫治疗的目的，这种转化可能是通过过敏原反应性-Th2细胞的凋亡诱导的[1] ，表明SIT可以通过调节Th1／Th2型淋巴细胞之间的平衡而减少Th2型细胞因子的分泌，从而抑制气道炎症。
二、 SIT 对CD4+CD25+Tr细胞的调节作用
CD4+CD25+Tr在免疫应答中可发挥负性调节作用，抑制CD4+T 或CD8+T细胞活化与增殖。有临床实验证明，SIT能有效提高过敏性哮喘患者血中CD4+CD25+Tr细胞计数和IL-10水平，从而发挥机体免疫的调节功能[2]。研究表明SIT 可以促进CD4+CD25+Tr细胞分泌IL-10和TGF-β，以此抑制抗原特异性T效应细胞增殖，抑制Thl和Th2型细胞因子分泌，进而抑制IgE产生，同时分别使得IgG4和IgA 的水平产生；另外CD4+CD25+Tr细胞还可以直接抑制过敏性炎症效应细胞，如肥大细胞和嗜碱粒细胞。有认为调节性T细胞所产生的IL一l0和TGF一β可能意味着SIT的成功，或者至少可以作为SIT后过敏原特异性T细胞反应下调的标志。
三、 SIT诱导产生封闭抗体
SIT可诱导机体产生特异性IgG（slgG)类循环抗体，这类对抗原具有中和能力的sIgG称封闭抗体，目前认为主要为sIgG4[3]。未经SIT治疗的患者血清总IgG水平较低，经过3个月以上SIT治疗血清总IgG 水平持续升高，6个月后可达到高峰。
已经知道过敏原特异性IgG通过结合肥大细胞表面的受体后，可阻止IgE介导的肥大细胞脱颗粒反应，使变态反应性疾病得到预防和治疗。研究发现SIT可以诱导IgG4阻断过敏原介导的嗜碱性细胞的IgE依赖性组胺释放，并在体外通过抑制IgE一过敏原复合物与抗原呈递细胞的结合来抑制过敏原特异性的T细胞反应。使用吸入性过敏原进行的免疫治疗可以引起血清过敏原特异性IgG1，IgG4 和IgA的增加。使用尘螨疫苗治疗60天后即可以检测到IgG4特异性反应[4] 。
IgG的另一种潜在抗炎作用[5]可能是通过抑制性FcγRⅡb受体与高亲和性的FcεRⅠIgE受体的共聚合介导的，抑制人嗜碱性细胞的过敏原-IgE -依赖性组胺的释放。目前还不清楚免疫治疗是否可以导致多价IgE-IgG过敏原复合物的形成，并介导类似的反应。
四、 树突状细胞与免疫耐受
抗原刺激机体后形成的对该抗原无免疫的应答称为免疫耐受，IL-10诱导的抗原特异性T细胞失能可以形成外周耐受。静止的T细胞活化通常会增殖和分化成效应T细胞，并清除活化它们的抗原，在内源性IFN-γ协同下，这种清除主要通过Fas／FasL途径，而不依赖于穿孔素和颗粒酶，通过APC表达FasL、外周抗原特异性T细胞快速克隆删除，诱导耐受即可形成。
在SIT产生的免疫耐受过程中，树突状细胞可能具有关键作用，它可以通过ICOS／ICOS途径刺激IL—l0产生调节T细胞的形成。树突状细胞亦可能参与IL—l0的启动，因为体外暴露于IL—l0的树突状细胞能够抑制人和小鼠的T细胞反应。近年来的研究表明[6]，特异性抗原蛋白可能与树突状细胞相互作用，导致IL一l0的从头合成，以及随后的调节性T细胞的产生 。因此，用于SIT的过敏原提取物可能直接作用于树突状细胞，诱导免疫耐受；另一种可能是，未成熟的树突状细胞的刺激诱导了人的调节性T细胞而产生免疫耐受[7]。
五 、重组变应原和佐剂—免疫刺激序列
使用天然过敏原偶尔会发生严重的IgE介导的全身过敏反应，因此需要开发新型疫苗。体外重组变应原可保留T细胞表位而改变B细胞表位，可以减少IgE产生，减少IgE致敏效应细胞，以减少变应原和IgE结合，也可人工合成变应原肽段刺激机体诱导抗原特异性T细胞失能。B细胞因缺乏抗原刺激所提供的第一信号和Th细胞提供的第二信号，不能分化为浆细胞，从而切断了IgE产生的通路，阻断I型超敏反应的发生[2]。
某些物质若先于抗原或与抗原一起注入机体，可增强机体对该抗原的特异性免疫应答或改变免疫应答类型，此类物质称为佐剂。非甲基化的胞嘧啶磷酸化鸟嘌呤(CpG)基序可潜在连接抗原的表位、高效诱导IL-5和嗜酸粒细胞下调、刺激机体APC表面Toll样受体9，产生较强的Thl型应答，称免疫刺激序列(ISS)。应用数个CpG序列充当佐剂与变应原共同免疫机体，可使Th2型应答转为Thl型应答，从而抑制IgE介导的I型超敏反应[2]。
综上所述，随着SIT在临床上的广泛应用，对于其机制的研究将越来越受到人们的重视。目前对于细胞转导抑制因子，Toll样受体等在SIT中的作用也需进一步深入，相信随着免疫学、分子生物学等技术领域的快速发展，SIT的机制研究必将取得更大进展。
参考文献
1. GUERRA F，CARRACEDO J，SOLANA—LARA R，et a1．TH2 lymphocytes from atopic patients treated with immunotherapy undergo rapid apoptosis after culture with specific allergens[J]．J Allergy Clin Immunol，2001，107：647．
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4 . WACHHOLZ P A，SONI N K，TILL S J，el a1．Inhibition 0f allergen-IgE binding to B cells by IgG antibodies after grass pollen immunotherapy [J]．J Allergy Clin Immunol，2003，112：915
5 .张忠芳，何韶衡，变态反应疾病免疫治疗机制的研究进展[ J].广东医学，2006,27(9):1410-1412.
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8 .张忠芳，何韶衡，变态反应疾病免疫治疗机制的研究进展[ J].广东医学，2006,27(9):1410-1412.
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