支气管哮喘和气道平滑肌
2009/05/15
潘金兵 陈卓昌
河南省人民医院呼吸科 450003
摘要：支气管哮喘研究重点主要集中在气道的炎症，而对气道平滑肌研究不多，而现在又重新将注意力转移到气道平滑肌的变化上。这篇综述通过细胞、动物模型及人的研究，总结了气道平滑肌的收缩机制和气道高反应性之间的关系。
前言
支气管哮喘（简称哮喘）是因气道非特异性炎症引起气道高反应性的一种疾病，气道可逆性的阻塞为其特点。这种疾病中，过去认为气道平滑肌细胞被认为是气道收缩的效应细胞，早期是运用烟叶、吐根、曼佗罗、鸦片或相关的药物来缓解气道平滑肌细胞的收缩来治疗哮喘。后来认识到气道炎症的重要性，治疗手段由单纯扩张气道转向为抑制气道炎症，在过去的20年中，主要发展抗炎药物，并且免疫调节和抗炎制剂对哮喘的治疗是如此有效，以致于针对气道平滑肌细胞的治疗成为冷门。
最近一些新的试验又重新认识到气道平滑肌细胞于哮喘发病中的重要性。这些观察有：
1）气道高反应性并不是和气道炎症特别一致[1]；
2）哮喘患者的气道平滑肌细胞有异常增生[2];
3）在高敏或支气管哮喘人群中支气管的气道收缩性明显增强[3]；
4）在哮喘的治疗中，气道平滑肌细胞的削减对症状的控制是有效的[4]。而且气道平滑肌细胞可以分泌细胞因子、炎症介质和表达细胞粘附分子，而这些物质在调节粘膜下的炎症和气道重构起着很重要的作用，所以，气道平滑肌细胞自身被认为可能是一个炎症前细胞，这就为哮喘的治疗提供了一个新的和重要的方向。而且，通过对对气道平滑肌细胞收缩机制的研究，对疾病的活动性控制也是是非常重要的。本文主要阐述气道平滑肌细胞的兴奋收缩偶联的机制，强调气道平滑肌细胞于哮喘发病中的重要性。
1）气道高反应性并不是和气道炎症特别一致[1]；
2）哮喘患者的气道平滑肌细胞有异常增生[2];
3）在高敏或支气管哮喘人群中支气管的气道收缩性明显增强[3]；
4）在哮喘的治疗中，气道平滑肌细胞的削减对症状的控制是有效的[4]。而且气道平滑肌细胞可以分泌细胞因子、炎症介质和表达细胞粘附分子，而这些物质在调节粘膜下的炎症和气道重构起着很重要的作用，所以，气道平滑肌细胞自身被认为可能是一个炎症前细胞，这就为哮喘的治疗提供了一个新的和重要的方向。而且，通过对对气道平滑肌细胞收缩机制的研究，对疾病的活动性控制也是是非常重要的。本文主要阐述气道平滑肌细胞的兴奋收缩偶联的机制，强调气道平滑肌细胞于哮喘发病中的重要性。
气道平滑肌细胞收缩――舒张生理和药理机制
外界刺激源作用于平滑肌细胞膜特异性受体触发G蛋白，引起其细胞膜的去极化，导致后续瀑布级联事件的发生从而产生细胞的收缩。在此过程中，细胞膜的去极化的发生是依靠电压依从（左旋体）性Ca2＋通道打开及Ca2＋进入而发生的，而细胞膜的极化过程是K＋通道的开放完成，这两者是相互平衡的。平滑肌细胞的兴奋同样是依靠细胞膜的Ca2＋依靠的Cl2－通道和非选择性的阴离子通道介导的细胞膜活化而去极化的，同时伴有高电压依赖性的Ca2＋流的激活。K＋通道的开放的效应在体外的心肌细胞中已经得到证实[5]，在血管和气道平滑肌细胞中也有同样效应[6]。在高血压、休克和心肌梗死的治疗中，运用Ca2＋通道拮抗剂和K＋通道开放剂控制心脏和平滑肌的紧张度于临床已经取得很好的效果。而在哮喘的治疗中，Ca2＋通道拮抗剂仅对由深呼吸引起的气道收缩有扩张作用；至于K＋通道开放剂则因其过多的心血管的副作用而未广泛应用。但在豚鼠和猴子试验中，仅局部用药时，ATP敏感性的K＋通道开放剂－KCO912则可以抑制气道的高反应性而没有心血管毒性[7]。
气道平滑肌的收缩是由肌球蛋白的磷酸化而触发的。这个过程是由Ca2＋/钙调节蛋白依靠性的肌球蛋白轻链激酶（MLCK）所催化的，后者的活化是由细胞内Ca2＋升高所诱发，这也和细肌丝及Ca2＋的敏感性内在机制有关[8]。细胞内自由Ca2＋主要储存于内质网中，当Ca2＋释放时便触发气道平滑肌收缩[9]。几乎所有引起气道收缩的刺激物均通过细胞膜表面受体起作用的，受体和G蛋白相偶联，致磷脂酶C活化，产生1，4，5－肌醇三磷酸，诱发储存于内质网中Ca2＋的释放；这个过程是由斯里兰卡肉桂咸受体活化所产生[10]。当Ca2＋被肌浆网或内质网的Ca2＋－ATP酶活化后再摄取，气道收缩便结束。而现对肌浆网摄取Ca2＋的机制研究甚少。增加平滑肌细胞环境中的炎症前细胞因子可以增加Ca2＋释放的程度，但后继的气道平滑肌细胞的收缩反应和Ca2＋浓度的相关性不大，因为Ca2＋高峰仅维持很短的时间，而气道的收缩则维持数分钟，甚至几小时，所以这个过程也许和Ca2＋的敏感性有关。
目前Ca2＋敏感性的研究主要局限于血管平滑肌中。当肌球蛋白去磷酸化时，发现有一种肌球蛋白轻链磷酸酯酶（MLCP）可以限制或逆转气道平滑肌细胞的收缩。MLCP的活性调节非常重要。一方面，MLCP可以下调不同浓度的Ca2＋诱发的平滑肌收缩。而平滑肌细胞的Ca2＋敏感性可以由磷脂酶C产生的甘油二酯所增强，甘油二酯可以活化蛋白激酶C（PKC），而蛋白激酶C却可通过磷酸化抑制蛋白CPI－17来降低MLCP的活性[11]。另一方面，调节Ca2＋敏感性的途径涉及到单体G蛋白 RhoA及其效应分子Rho激酶。在这条代谢途径最后，MLCP被磷酸化成两种不同的苏氨酸代谢产物－Thr696（可以抑制其磷酸酶的活性）和Thr853（可以干扰肌球蛋白），最后反过来抑制MLCP的活性[12]。上面所报导的机制也许不能直接推测到气道平滑肌细胞，并且关于血管和气道平滑肌细胞的作用机制和效应可能不同。例如，他们在RhoA的活化中，对钙调节蛋白依赖性激酶II的反应就是不同。虽然气道和血管平滑肌细胞都有同样的细胞机制，比如都是电压依赖性引起的收缩，但它们的作用途径所起的效应却可能是相反的。关于气道平滑肌细胞中的Rho/ROCK信号系统研究甚少，但对此进一步研究可能带来新的治疗途径。所有的上述信号传导机制都是作用于肌球蛋白粗肌丝的磷酸化/去磷酸化作为靶点的。当然也有很多报道和肌动蛋白（细肌丝）作用机制有关。特别的是，钙结合蛋白及钙调素结合蛋白和F－丝状肌动蛋白及肌球蛋白相互作用抑制肌动球蛋白的ATP酶活性，他们均由β肾上腺素受体活化PKC和细胞外信号受体激酶（ERK）活性，后者介导磷酸化状态和/或钙调素结合蛋白及钙结合蛋白的固定，这样便导致肌动蛋白抑制的去除和引起收缩。这些均可以进一步研究来阐述哮喘的发病机制，以指导更加有效的治疗。
无论由乙酰甲胆碱诱发或炎症介质导致的气道平滑肌细胞的收缩均可通过β肾上腺素受体活化来扩张效应。的确，肾上腺素能是最主要的天然抑制气道收缩系统，其通过循环系统中的儿茶酚胺类物质（尤其是肾上腺）作用于β肾上腺素能受体（β2肾上腺素受体）来起作用的。肾上腺素和β2肾上腺素能受体结合增加腺苷酸环化酶活性引起细胞内cAMP水平增高，导致后续蛋白激酶A水平升高，从而逆转由引起气道收缩物质诱发的气道痉挛，此过程包括细胞质中Ca2＋水平的下降和RhoA/ROCK信号途径的抑制[13]。哮喘治疗中，磷酸二脂酶抑制剂（PDE）――茶碱被广泛应用，机制就是因为他能抑制cAMP的水解，从而导致肾上腺素类介质维持较高的浓度和较长的作用时间。最近，认识到PDE4D异构体的重要性，他们在气道平滑肌细胞[15,16,]和炎症细胞[17]均有表达，他们的抑制剂正在开发中。
所以，干扰平滑肌细胞收缩药物的发展是一个非常热门的研究。实际上，尽管有些证据表明电压依赖性的Ca2＋内流在气道收缩中非常重要，其中包括支气管收缩剂引起去极化效应，支气管扩张剂的超极化效应，丰富的Ca2＋通道及高浓度的KCL引起引起气道平滑肌细胞明显收缩，但Ca2＋通道阻滞剂实际没有多大进展。另外，K＋通道开放剂在体外试验有扩张气道平滑肌细胞，但在哮喘的治疗中却发现没有效果。
人类平滑肌细胞的神经支配主要是副交感神经，乙酰甲胆碱作为递质和毒蕈碱受体作为靶点，所以，抗胆碱药物应用从过去的颠茄、曼陀罗和山梗(菜)碱到现在的长效药物噻托嗅胺。而在临床治疗中，抗胆碱药物仅被应用到重症哮喘的治疗中，而不应用于轻至中度哮喘的每日治疗，噻托嗅胺则常常被作为治疗COPD的选择。现在越来越多的该类选择性药物（如M2和M3选择性阻滞剂）正在被研究中。人类不像有些物种，在气道平滑肌细胞中没有直接交感神经支配，但细胞膜β受体的兴奋是通过血液循环中的儿茶酚胺类物质起效的。首先应用到哮喘治疗的β受体激动剂是肾上腺素，后来发展到短效和长效的β2受体激动剂，如今也变成最广泛临床的支气管扩张药物。和有些物种一样，人类也有非肾上腺素能非胆碱能神经系统，一氧化氮（NO）被假定为是其激动剂，导致NO水平升高的药物被应用到肺动脉高压的治疗中，但目前可提供的数据表明，该类药物仅仅对运动性的气道痉挛可能有效。
综上所述，气道平滑肌细胞紧张和松弛引起气管紧张性的生理调节是两种主要的细胞内酶调节途径和几种细胞外神经及体液因素之间的平衡。在可以引起哮喘发作的收缩因子中，从接近气道平滑肌的副交感神经末梢释放乙酰胆碱，在迷走神经感受器触发神经反射。而乙酰胆碱的释放由自身几种代谢途径所调控，其中包括M2－Gi途径（即由乙酰胆碱自身激活后形成负反馈），β2-Gs途径和阿片受体途径。
气道平滑肌试验性的收缩－舒张变化
通过动物模型试验可以观察到，人类哮喘疾病的恶化和乙酰胆碱的释放系统损害有关。这可能由上呼吸道病毒感染（普通感冒和流感）和激活的肥大细胞或嗜酸性粒细胞（主碱蛋白）产生炎症介质有关，所以，由于乙酰胆碱负反馈系统的损害导致其释放过多的机制可能作为非过敏性哮喘治疗的一个重要的方向。第二种引起哮喘发作的原因是暴露于过敏源，这在复制实验性动物模型中也非常有用。吸入变应原和肥大细胞表面的IgE结合，导致组胺和白三烯立即释放，激活特别的受体后诱发气道平滑肌细胞收缩。组胺作用于气道平滑肌细胞的H1受体，偶联其毒蕈碱受体（即是磷酸肌醇级联的活化，导致内源性的Ca2＋的释放和Rho/ROCK介导Ca2＋敏感性增强）激活相应的信号传导系统。白三烯作用于半胱胺酰白三烯1（LT1）受体，后者同样和G蛋白偶联，通过刺激磷酸肌醇信号传导系统产生级联反应。这些研究导致组胺受体阻滞剂的研发，但这些药物运用于哮喘的治疗中，却没有达到预期的治疗效果。但发展起来LT1受体阻滞剂治疗哮喘取得较为成功的效果。然而，在哮喘的治疗中，仅应用这些有选择性药物去阻断众多导致气道平滑肌细胞收缩的传到途径是远远不够的。实际上，哮喘患者气道可对多种刺激产生反应，每种刺激只作用一定的细胞膜专一受体，所以哮喘的产生是由于气道对众多的刺激因子而产生的非特异性的气道高反应性。研究报道哮喘中气道平滑肌的作用机制的模型有两种主要的模式：一种是运用分离肺部手术后的患者的肺或应用动物模型的肺进行试验；另一种是运用培养的气道平滑肌细胞。最近，已经有从局部肺切除的患者获得的气道，并用外界变应原对其进行刺激，从而用来研究气道高反应性机制和损害的气道舒张功能的报道。体外试验发现[18,19]，气道平滑肌细胞无论在高或低IgE水平的特异质人的血清过夜孵育后，其哮喘前的变化均可诱发出来。当经高IgE水平的血清处理后，气道平滑肌显示出对乙酰甲胆碱有更强的收缩性，而对β2受体激动剂的舒张反应性则是下降。但当经低IgE水平而对某种变应原具有相对特异性的血清处理后，气道平滑肌细胞的收缩性没有明显变化，但暴露于特定的变应原后，其舒张性能亦下降。组织学显示敏感的支气管暴露于某种变应原后，脱颗粒的肥大细胞数明显增多[19]。其它研究同样证实：由变应原脱敏的β2AR 可以被白三烯D4受体阻断剂所阻止，而且细胞膜更稳定；但组胺受体阻断剂和吲哚美辛没有这种作用[18]。这些试验提示在体外，由变应原刺激诱发肥大细胞释放的白三烯是β2AR功能失调主要原因。这种功能的失调是由于偶联Gs蛋白的β2AR的损害，因为显示霍乱毒素拮抗碳酰胆碱诱发收缩的效果下降，同时还显示Gs的亚单位表达变化的缺失[20]。更进一步的是，在变应原的刺激下，腺苷酸环化酶和Ca2＋激活的K＋通道的活性都没有影响。就Gi途径而言，用高水平的IgE进行被动免疫能加强Gi诱导cAMP水平的能力下降，当组织和Gi抑制剂－百日咳毒素培养时，上述的现象可以逆转；而运用低水平的IgE进行被动免疫后再暴露变应原后却不能影响Gi途径，这是因为百日咳毒素不能预防阻止β2AR功能失调，同时气道平滑肌细胞的收缩性也没有明显增加[21]。Brichetto运用二丙酸氯地米松处理人气管环3小时后再给与激发，可发现气管环又恢复了对β2激动剂的反应，也恢复了对百日咳毒素的反应，这些现象也反应了类固醇的非转录效应[22]。
气道平滑肌细胞活性的离子调节是一项新的研究领域，这涉及到瞬时型感受器（TRP）电压通道。TRP是一个调节Na＋，Ca2＋，Mg2＋进出的超级家族，TRP家族在不同的细胞都是是一个重要的组成，其包括基础活性通道（TAC），受体调控性通道（ROC），存储调控性通道（SOC）和伸展活性通道（SAC）。最近研究显示TRPC1-6和TRPV2，4在豚鼠、大鼠和人气道平滑肌细胞中表达[23,24]，将小鼠吸入不同浓度的乙酰甲胆碱，应用头在外的身体体积描记法，通过分析小鼠的呼吸频率和气道反应性来观察TRPC6缺失的可能后果。研究发现TRPC-/-的小鼠对乙酰甲胆碱的反应较野生型明显增强；在体外试验中观察到：来源于TRPC-/-小鼠的气管环对1uM的乙酰甲胆碱的反应性较对照组明显增强[25]。最近TRPV4通道的于哮喘中可能的作用也被假设[24,26]。哮喘发病伴随着支气管或细支气管的粘膜上皮剥脱，这样支气管的平滑肌细胞和末梢神经一样暴露于低渗的支气管粘液中。在TRPV4-/- 小鼠中，TRPV4对全身渗透和自体感觉的机械刺激是有障碍的[27,28]，但是关于这些小鼠模型中的气道高反应性的研究仍然没有报道.总之，需要更多的研究来理解气道平滑肌细胞的收缩/舒张机制是否依靠)膜电位的变化。
气道平滑肌细胞的免疫特点
哮喘合并有气道粘膜下层的炎性渗出，气道上皮细胞，固有细胞（肥大细胞，巨噬细胞）和迁移来的细胞（嗜酸粒细胞，淋巴细胞）通过产生炎症前介质和彼此间的相互作用来触发和维持气道的炎症。同时也有些证据提示暴露于细胞因子或生长因子的气道平滑肌细胞会改变收缩性能和钙稳态的状态[29]，当然也会诱发气道平滑肌细胞的肥大和增生。最近研究报道显示气道平滑肌细胞自身也会分泌细胞因子和趋化因子，这些因子有RANTES（上调活化和正常的T细胞的表达和分泌），C-X-C趋化因子-白介素-8（IL-8）和其他包括嗜酸细胞活化趋化因子、嗜酸粒细胞趋化因子、粒巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），IL-5、单核细胞趋化蛋白（MCP)-1, 2, 3等在内的趋化因子[30]。尤其最感兴趣的是气道平滑肌细胞在多种刺激因素的诱导下可以分泌IL-6，这些刺激因素包括有IL-6、TNF-α、TGF-β和1-磷酸-鞘氨醇[31]。曾经有试验显示鼠肺的转基因表达IL-6可以增加气道高反应性；还显示IL-6可以调控气道的局部炎症和气道反应性，这和IL-6可以抑制TNF-α和 IL-1β的分泌是一致的。而且气道平滑肌细胞的cAMP增强剂可以抑制这些炎症前细胞因子的合成[30]。气道平滑肌细胞的免疫调节作用激励研究人员去研究调节气道平滑肌细胞的合成功能的细胞和分子机制来最后开发新的治疗哮喘药物。由细胞因子诱发表达的IL-6 和 IL-8可以p38 MAP激酶特殊抑制剂SB203580和甲硫氨酸脑啡肽（MAP激酶的激酶）抑制剂PD98059所抑制[32]。尽管这些药物可能带来全身副作用，但如通过气雾吸入可能减少副作用。
气道平滑肌细胞的重构
气道平滑肌细胞的重量增加是哮喘的一个主要特点，导致气道平滑肌细胞的增殖是最近研究的热点[33]。简短来说，酪氨酸激酶受体或G蛋白偶联受体，或细胞因子诱发的磷脂酰肌醇(-3)激酶和细胞外信号调节激酶激活的信号转导途径可以依序促进气道平滑肌细胞的增长。磷脂酰肌醇-3-激酶磷酸化磷脂酰肌醇，后者作为第二信使激活下游的效应分子来调节细胞分裂周期蛋白表达。关于哮喘中是否存在气道平滑肌细胞的肥大仍有争议。在形态学上的研究，气道平滑肌细胞的肥大只是在部分哮喘患者身上得到证实，而并非全部。在猴子哮喘模型中，当其气道应用房尘螨致敏后，可以观察到气道平滑肌细胞的重量增加，同时体积也增多[34]。尽管Woodruff[2]等人坚信哮喘患者有气道平滑肌细胞的超常增生，但他们却没有找到足够的证据。
气道平滑肌细胞重构的另一方面便涉及到其收缩特性能。在粘合素和CD44作用下，粘合能力增强的T细胞可以增加气道平滑肌细胞的增殖、激动剂诱发钙的转运及细胞因子的分泌。来源于肥大细胞的炎症介质可以调节气道平滑肌细胞的增殖。然而，这些细胞和气道平滑肌细胞的粘附可以延长T细胞、肥大细胞的生命和脱颗粒。应用IgE致敏或暴露于变应原可以导致气道平滑肌细胞的收缩性能的改变，这些变化包括收缩方向和收缩强度的改变，这和哮喘的气道高反应性的特点是一致的。吸入糖皮质激素是降低哮喘的气道高反应性最有效的药物。糖皮质激素除了抗炎特性，他们还可以导致气道平滑肌细胞的许多基因的改变；而这些基因和细胞间粘附，气道平滑肌细胞的增殖，细胞外基质的合成，细胞因子的产生及信号传导分子作用有关[35,36]。所以，糖皮质激素不但影响到气道平滑肌细胞的细胞骨架结构的改变，还可以影响后来的收缩蛋白布置；最后调整气道平滑肌细胞去适应长度和力的变化。从炎症变态反应引起气道平滑肌细胞过度收缩机制的知识可以促进降低气道高反应性药物的发展，这些药物可以应用到过敏的患者中。
总之，愈来愈多的研究报道显示气道平滑肌于哮喘发病机制中的作用地位，但仍有许多不肯定的因素，有待进一步探讨。
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