ICS+LABA联合治疗在哮喘长期治疗中的地位
2008/09/28
金美玲
上海复旦大学附属中山医院呼吸科 200032
哮喘是慢性气道炎症性疾病，这一疾病本质决定了哮喘需要长期的抗炎治疗。由于气道的炎症导致了气道平滑肌痉挛收缩，从而出现气喘、呼吸困难等哮喘症状，为了缓解哮喘的症状，需要扩张气道，所以，在哮喘的长期治疗中抗炎和解痉治疗同样重要。 吸入糖皮质激素（ICS）是最常使用的有效的抗炎药物，ICS除强大的抗炎作用外，还能增加支气管平滑肌上β2受体的转录，增加β2受体蛋白的合成，减少和降低β2受体的脱敏和耐受；β2受体激动剂可以舒张支气管平滑肌，缓解哮喘症状，吸入长效 β2受体激动剂作用时间长，扩张支气管疗效确切，还有一定的抗炎作用，通过呼吸道给药，不良反应少，与ICS有协同作用，可以活化糖皮质激素受体，增加其对糖皮质激素的敏感性，从而减少激素的使用量。ICS与LABA联合治疗，可以同时发挥很好的抗炎和解痉作用，减少激素的用量，提高长期用药的安全性，提高患者的依次性，从而达到哮喘控制及哮喘成功管理的目标。
2006年GINA把哮喘的治疗药物分为控制药物和急救药物两大类，在哮喘的长期治疗方案中把哮喘治疗分为5级，从第2～5级均需要用控制药物治疗，吸入糖皮质激素（ICS）是最基本的控制药物， 在此基础上，根据治疗级别选择不同的联合治疗，第2级是吸入低剂量ICS或口服白三烯调节剂；第3级是以吸入低剂量ICS为基础，可联合吸入长效β2受体激动剂（LABA）或口服白三烯调节剂或缓释茶碱，或加倍吸入ICS；第4级治疗是中高剂量ICS加LABA，或再加白三烯调节剂或再加缓释茶碱；第5级是在第4级治疗的基础上加口服小剂量糖皮质激素或抗IgE抗体。对所有患者都应进行哮喘教育和环境控制，避免接触变应原，均应按需使用速效β2受体激动剂以迅速缓解症状。对于初始治疗的选择：大多数有持续症状，未经治疗的哮喘患者都可选择第2级，如果初诊时症状提示为未控制的哮喘应直接选择第3级，而对于我国哮喘患者，大部分初诊是症状较严重，可直接选择第3级。ICS+LABA的联合治疗方案是最常选用的联合治疗方案，国内外多项研究表明，ICS+LABA的联合治疗，对哮喘的控制、肺功能的改善及生活质量的改善要优于ICS加缓释茶碱的联合治疗，也优于ICS+白三烯调节剂的联合治疗以及加倍剂量的ICS治疗。沙美特罗/辅替卡松（舒利迭，LABA/ICS）的联合装置，对ICS的剂量有3种不同的选择，分别为100ug、250ug、500ug，为低剂量、中剂量和高剂量，可供不同治疗级别的选择及升级治疗和降级治疗的选择。全球多中心GOLD研究根据升级治疗原则，使用不同剂量的舒利迭，对哮喘患者进行一年的治疗，结果表明使用沙美特罗/辅替卡松（舒利迭）的联合治疗，对哮喘的症状控制、肺功能改善、生活质量改善要明显优于单用ICS；联合治疗改善清晨PEF值要优于单用2倍剂量的ICS；联合治疗比单用ICS每年增加66个无症状日。 ICS+LABA的另一装置布地奈德/法莫特罗（信必可）不仅用于控制治疗，由于法莫特罗起效迅速，亦可用于急救用药，SMART治疗策略用一个ICS+LABA的装置（信必可），既用于控制治疗，又用于急救治疗，使用方便，能有效预防哮喘急性发作，并能减少总ICS的用量。
2006年GINA提出哮喘的治疗目标是达到并维持哮喘的临床控制，哮喘临床控制的定义包括以下6项：
（1）无（或≤2次/周）白天症状；
（2）无日常活动（包括运动)受限；
（3）无夜间症状或因哮喘憋醒；
（4）无（或≤2次/周）需接受缓解药物治疗；
（1）无（或≤2次/周）白天症状；
（2）无日常活动（包括运动)受限；
（3）无夜间症状或因哮喘憋醒；
（4）无（或≤2次/周）需接受缓解药物治疗；
（5）肺功能正常或接近正常；
（6）无哮喘急性加重。
哮喘的成功管理目标是：
（1）达到并维持症状的控制；
（2）维持正常活动，包括运动能力；
（3）维持肺功能水平尽量接近正常；
（4）预防哮喘急性加重；
（5）避免因哮喘药物治疗导致的不良反应；
（6）预防哮喘导致的死亡。
（6）无哮喘急性加重。
哮喘的成功管理目标是：
（1）达到并维持症状的控制；
（2）维持正常活动，包括运动能力；
（3）维持肺功能水平尽量接近正常；
（4）预防哮喘急性加重；
（5）避免因哮喘药物治疗导致的不良反应；
（6）预防哮喘导致的死亡。
GOLD研究结果表明，对于大多数哮喘病人（包括轻、中、重度），经过沙美特罗/辅替卡松（ICS+LABA，舒利迭）一年的联合用药，有接近80%的病人可以达到指南所定义的临床控制，ICS+LABA的联合治疗，比单用ICS可以使更多的患者，更快速度的，以更低剂量的ICS达到临床控制。
为了达到并维持哮喘的临床控制目标，需要给予患者制定长期治疗管理计划，包括初始治疗前对病情进行评估，给予适级治疗，以达到哮喘临床控制；治疗中给予监测以维持临床控制，如该治疗级别不能达到或维持临床控制，给予升级治疗；如患者达到并维持临床控制3个月以上时，应给予降级治疗。
在升级治疗中，ICS+LABA的联合治疗原则不变，在此基础上加用其他药物，或增加ICS的剂量。
在降级治疗中同样显示出ISC+LABA联合治疗的重要性。Dorinsky等的研究比较了使用舒利迭100达到控制4周后的降级治疗方案，一组舒利迭100维持不变，一组降为单用ICS（氟替卡松）100，一组降为单用LABA（沙美特罗），一组改为孟鲁斯特，结果表明，降为单用ISC或单用LABA，或改为孟鲁斯特组，很多哮喘患者失去控制，而舒利迭100维持不变组，则仍能维持哮喘持续控制。故对于用小剂量ICS+LABA治疗哮喘得到控制后的患者，不能过早降级，应至少维持控制3个月以上才考虑降级，这样既能使用药安全，又使气道炎症得到很好控制。Bateman研究比较了舒利迭250治疗达到临床控制后的降级方案，一组降为舒利迭100，另一组降为单用氟替卡松250μg，结果表明，舒利迭100组对肺功能的持续改善及维持控制要明显优于单用氟替卡松组。故对于中高剂量ICS+LABA联合治疗，降级治疗的方案应首先减少ICS的剂量，继续使用低剂量ICS+LABA的联合治疗，这样由于降低了激素的剂量，使用药更加安全，及依从性更好，又能使哮喘更好的维持控制，及更好的改善肺功能。目前2006GINA推荐的降级治疗方案是：应用ICS+LABA获得控制者：先减少ICS用量的50%，LABA剂量不变。如仍能维持控制至少3个月后进一步减少ICS剂量，或ICS+LABA由每日2次，减至每日1次，继续维持治疗3个月，如仍维持控制，可考虑停药用LABA，用最低剂量的ICS维持治疗1年，如仍维持哮喘控制，可停用ICS。
综上所述，ICS+LABA的联合治疗是哮喘长期治疗中的最佳选择，可以使更多的患者达到并维持哮喘临床控制，由于联合治疗降低了激素的剂量，使长期用药更加安全，提高了患者的依从性，更有利于哮喘的长期管理。
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