白三烯与支气管哮喘
2008/09/28
林燕萍
天津市胸科医院胸内三科 300051
支气管哮喘是一种以气道慢性炎症和气道高反应性为特征的气道疾病。近年来，随着对哮喘发病机制研究的不断深入，发现许多炎性细胞和炎性介质参与了哮喘的发病过程。半胱氨酰白三烯（cysLTs） 是哮喘发病过程中重要的炎性介质，是花生四烯酸经5-脂氧酶途径代谢的一系列产物，具有众多的生物学活性。
1. 白三烯（LTs）的生物合成
花生四烯酸是细胞膜磷脂双分子层的组成成分，通过磷脂酶作用从双分子层中分离出来，在5-脂氧酶（5-LO）催化下形成不稳定中间产物5-过氧羟基-花生四烯酸（5-HPETE），然后转化为环氧化物白三烯（LTA4），LTA4在其水解酶的作用下形成二羟酸白三烯（LTB4），或在LTC4合成酶的作用下形成LTC4, LTC4在谷氨酰转钛酶作用下转化为LTD4,最后在二脂酶作用下进一步代谢为LTE4。由于LTC4,LTD4和LTE4在C-6位均含有半胱氨酸及硫脂肽链，因此又称为半胱氨酰白三烯或硫肽类白三烯。［1］
CysLTs的来源非常广泛，嗜酸粒细胞，中性粒细胞，肥大细胞，巨噬细胞，嗜碱粒细胞和单核细胞均可合成LTs.，甚至气道上皮细胞，内皮细胞等均也参与LTs的合成。但LTs是通过与特异性受体结合而发挥作用的。［2］
2．LTs受体：
LTs的活性作用需通过特异性的白三烯受体完成。已有研究证实：白三烯通过药理学确定的至少两个属于G蛋白偶联受体来介导其生物学活性，即cysLT1受体和cysLT2受体。
cysLT1受体：人孤独G蛋白偶联受体HG55作为cysLT1受体，其信号传导是通过提高细胞内Ca++浓度进行的。LTD4是内源性cysLT1受体的配体，正常人的肺平滑肌细胞和肺巨噬细胞表达cysLT1受体mRNA.。另外人脐血来源的肥大细胞表达cysLT1受体同样对cysLTs有反应。cysLTs受体激活后导致气道平滑肌收缩，血管渗透性增加及化学趋化等作用。［3］cysLT2受体：cysLT2受体与cysLT1受体具有38%的同源性。LTD4与重组的cysLT2具有高亲和力，这种竞争结合能力依次为LTC4= LTD4﹥LTE4。LTD4或 LTC4的活性不能被cysLT1受体拮抗剂如孟鲁司特所阻断，但可被双向的cysLT1/ cysLT2受体拮抗剂BAYu9773阻断。cysLT2受体可以被所有的cysLTs激活，其主要位于肺静脉血管平滑肌。cysLT1受体与收缩有关，cysLT2受体与松弛有关。cysLT2受体主要在外周血白细胞，淋巴结、脾组织中表达。［4］LTB4受体：LTB4受体也属于G蛋白偶联受体，人LTB4受体基因位于14号染色体。LTB4通过对腺苷酸环化酶抑制、提高Ca++浓度、激活丝裂原蛋白激酶活性等复杂的途径引起信号传导。［5］
目前认为cysLTs受体与配基的结合存在种属差异性，如豚鼠的气道中存在cysLT1受体和cysLT2受体。而人的气道中仅存在cysLT1受体，LTC4、LTD4和LTE4均作用于cysLT1受体发挥其生物学活性［6］。
3. LTs生物学活性：
LTs与气道炎症：哮喘是以气道上皮脱落，基底膜下纤维化，支气管平滑肌增生，粘液腺过度分泌及多种炎性细胞激活引起气道慢性炎症及气道高反应为特征的。研究证明LTs能促进炎性细胞向气道迁徙，聚集。嗜酸粒细胞是哮喘急慢性炎症变化的特征性标志，吸入LTD4或LTE4可引起气道粘膜和痰液中嗜酸粒细胞的数目显著增加。而嗜酸粒细胞是LTs的重要来源，这可能是促使更多炎症细胞进入气道使气道炎症进一步放大而形成恶性循环的基础。另外LTs可促进嗜酸性粒细胞和内皮细胞的相互作用。LTC4和LTD4均通过诱导白细胞和内皮细胞表面表达P-选择素而引起多形核白细胞沿着血管内皮滚动，进一步导致选择性的嗜酸粒细胞与中性粒细胞相关的粘附［7］。LTB4可使人支气管-肺泡灌洗液(BALF)中的中性粒细胞数目增加17倍，这种作用与夜间哮喘有关，可诱导T淋巴细胞产生IL-5。LTB4可诱导内皮细胞和多形核白细胞表达细胞间粘附分子-1及淋巴细胞功能相关抗原-1，这一作用是细胞迁徙和血细胞渗出所必需的。［8］
LTs与细胞因子间的相互作用：参与哮喘发病过程的各种细胞因子是通过形成相互作用的网络而发挥效应的，LTs在该网络中起着重要作用，IL-3,IL-4,IL-5可刺激嗜酸粒细胞，中性粒细胞释放LTC4，单核细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、干扰素γ（IFN-γ）和血小板活化因子（PAF）等均可刺激炎性细胞产生和释放LTs，LTB4还可使IL-5，IL-6和IL-8的合成增加。GM-CSF还能启动由嗜酸粒细胞分化的HL-60株产生大量的LTC4。有研究证实，BALF中LTs浓度高者同时伴有高水平的IL-5，IL-6，TNF-α蛋白的产生。［9］另有研究表明IL-3,GM-CSF转移生长因子—β（TGF-β）等细胞因子可使5-脂氧酶（5-LO）和5-LO活性蛋白（FLAP）mRNA表达上调，这可能是上述细胞因子促使LTs合成和释放增加的原因之一。［10］总之LTs可促进多种细胞因子的合成和释放，其自身的合成又受多种细胞因子的调节。
LTs与气道高反应性：气道高反应是哮喘的特征，吸入LTC4和LTD4可引起正常人和哮喘患者的支气管收缩。在离体的人气道，LTs是过敏原诱发气道收缩反应中最重要的介质，在这一反应中不仅与LTs释放有关，也与气道平滑肌的反应性增高有关，［11］在体外试验中LTs可提高组胺诱导的前列腺素的产生，同时可使浆膜表达组胺受体，间接提高了组胺诱导的气道高反应性。LTD4是硫肽白三烯中最强的介质，其支气管平滑肌的收缩作用是通过迷走神经反射机制引起局部其他炎症介质释放而直接影响气道平滑肌。也有更多的研究提示，LTs收缩气道平滑肌的作用是通过特殊的G-蛋白偶联受体完成的，其中包括磷酸肌醇的水解和胞浆内Ca++浓度的增加。尽管人气道上存在电压开放的Ca++通道，但完全阻断Ca++并不能有效抑制哮喘患者的支气管收缩。LTE4对离体的人类支气管作用与LTC4和LTD4相同，尽管前者大约是后者作用的1/10，但作用时间较长。［12］
LTs与气道重塑：上皮细胞损伤和增生是气道重塑的典型病理特征，LTs可以通过平滑肌细胞，成纤维细胞，上皮细胞促进气道重塑。体外试验证明LTs具有强大的促气道上皮细胞增殖的作用，LTC4可强烈诱导人的肺成纤维细胞表达并激活胶原酶，表现在重塑气道间质组织及血管周围有明显的胶原沉积。LTD4可促进表皮生长因子诱导的气道平滑肌细胞增殖，也加速凝血酶诱导的气道平滑肌细胞的DNA合成。另外，由于LTD4扩大了人气道平滑肌细胞的增殖，而表皮生长因子是前者强有力的促有丝分裂剂，故表皮生长因子及其受体在哮喘气道的表达增加。［13］LTs还可使血管内皮组织ET-1的释放增加。近年研究表明ET-1是气道收缩及重塑的重要介质，是最大的支气管平滑肌收缩剂和促细胞增殖剂。由于LTs能促进ET-1等细胞增殖剂的释放，因而在哮喘气道重塑的过程中发挥重要的作用［14］值得注意的是：LTs可促进气道粘液分泌及毛细血管道透性增加，导致粘膜水肿，进一步加重气道炎症和阻塞。LTE4通过收缩内皮细胞，使细胞间隙增大，增加了肺血管通透性。同时LTs在粘液分泌过度，粘液腺体肥大及形成炎性粘液栓等方面具有促进气道粘膜分泌粘液的作用，并且LTC4和LTD4也是离体人气道粘液糖蛋白分泌的强效刺激物。LTs还可损害粘液纤毛的廓清能力，增加粘液潴留，加重气道梗阻甚至导致粘液栓形成。［15］
气道重塑的后果：概括上述，说明气道重塑与炎症造成气道的反复损伤与修复密切相关，伴随气道的慢性持续性炎症，哮喘患者气道粘膜下大量炎症细胞和介质浸润，影响细胞和组织的成分参与气道重构。气道重构的后果：
⑴. 对气道炎症的影响：有报道显示气道重塑可能不并依赖于慢性炎症，可能是哮喘发病过程中的早期事件，其本省导致炎症过程的持续和发展。细胞外基质成分的改变引起气道反应性增高。
⑵.对气道阻塞的影响：近年来，有研究显示无论有症状或无症状的哮喘均存在持续性不可逆气流阻塞，且哮喘患者肺功能呈进行性下降。［16］而多年来认为哮喘的气流阻塞是可逆的，可以通过治疗或自行得到缓解。［17］气道重塑引起气流阻塞气道通过：
①.使气道弹性减低，顺应性下降；
②气道平滑肌增厚易导致支气管痉挛，引起管腔狭窄；
③基底膜下胶原沉积，支气管粘膜内成纤维细胞和弹性纤维增生导致管壁的增厚、僵硬。这种阻力的增加通常难以逆转，并呈进行性加重。
⑶对气道高反应的影响：在多种导致气道高反应的机制中，气道结构的改变，气道壁的增厚起着决定性作用。动物实验表明，重复9周过敏原的吸入，可是致敏动物发生气道重塑，并引起气道高反应，对乙酰胆碱的敏感性增加，嗜酸粒细胞明显增多，因此认为气道重塑是引起气道高反应的重要原因。［18］
4. LTs受体拮抗剂在哮喘抗炎治疗中的作用：
4. LTs受体拮抗剂在哮喘抗炎治疗中的作用：
白三烯受体拮抗剂（LTRAs）和5脂氧化酶抑制剂统称白三烯调节剂。目前国内应用于临床治疗的主要是半胱氨酰白三烯受体拮抗剂，这是近年来发展起来的一类新型非激素类平喘抗炎药。通过对气道平滑肌和其他细胞表面白三烯受体的拮抗，抑制肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放出的白三烯的致喘和致炎作用，包括对气道炎性细胞黏附、聚集和增殖的抑制，诱导细胞凋亡，影响细胞因子和炎性介质的释放等。从而产生轻度支气管舒张和减轻变应原，运动及SO2诱发的支气管痉挛作用，并具有一定程度的抗炎作用。还有研究证明：LTRAs可以减少气道粘液分泌，抑制气道重塑及抗肺纤维化的作用，并能降低呼出气体中NO 的含量［19］。尽管LTRAs在临床应用中可减轻哮喘症状，改善肺功能，减少哮喘的恶化，但其作用及强度不如吸入激素（ICS），也不能取代激素。 该药在新版的哮喘指南中作为联合治疗方案中的一种药物，可以减少中重度哮喘患者每日吸入激素的剂量，并可提高ICS的临床疗效。虽然ICS联合LTRAs的疗效比ICS联合LABA的疗效相对较差，但本品使用方便尤其更适用于阿斯匹林哮喘、运动性哮喘和伴有过敏性鼻炎的哮喘患者的治疗。［17］
总之，通过近年来对哮喘发病机制，特别是LTs在哮喘发病中的作用认识的不断深化，LTRAs的临床应用也更加合理规范。2006年GINA指南中对白三烯调节剂有了更客观公正的评价和地位。相信进一步开发LTS在基因和分子水平上的研究，会有更对更好的白三烯调节剂研制出来以满足广大患者的要求。
参考文献：
1. 陈新谦、金有豫、汤光主编 《新编药物学》 2004年6月第15版 ：418-419
2.Jawienj,ChlopicheS,Olamneekir,etal: Eosinophil-apithelial cell interaition augents cysteinyl leakotrienes synthesis [J].J Physial Phanneool,2002,53⑴:127-132
3.Mellor EA,Meakawa A, Austen kF et al: Cysteinyl leukotriene receptor 1 is a pyrimidinergic receptor and is exprenned by human mast cells.[J].Proc Nalt Acsd Sci USA,2001,96(14):7966-7969
4.Heise CE, O’dowd BF, Figueron DJ, et al: Cheracterization of the human cysteinye leukotriene 2 receptor[J].Biol Chem,2000,275:30531-30536
5.Yokomizn T, Masuds K, Karo K, et al: Leukotriene B4 receptor, cloning and intracellar signaling[J]. Am J Respir Crit Care Med,2000,161:S51-S55
6.Cynch KK, O’Neill GP, Liu Q et al: Cheracterization of the human cysteinyl leukotriene CysLT1 receptor.[J].Nature,1999,399(6738):789-793
7.Diament Z, Sampson AP: Anti-inflammatory mechanisms of leukotriene modulators.[J].Clinical and Experimental Allergy,1999,39:1449-1453
8.Hiseda T, Salmon M, Nasuhare Y et al: Cysteinyl leukotrienes partly mediate eotaxin-induced bronchial hyperreaponsiveness and eosinophilis in IL-5 transronis mice.[J].Am J Respir Crit Care Med,1999,160:571-575
9.Hosday JD, Meltzer SS, Moore WC, et al: Anti- inflammatory effects of zileuton in a subpopulation of allergic asthmatics.[J].Am J Respir Crit Care Med, 2000,161:1229-1236
10.Thivierge M, Starkora J, Pleszczynaki MR: IL-13 and IL-4 up-regulate cysteinyl leukotriene 1 receptor expression in human monocyics and macrophages.[J]. Immunology,2001,167:2855-2860
11.Schmidt D, Rahe kF,: The role of leukotrienes in the regulation of tone and responsiveness in isolated human airways.[J].Am J Respir Crit Care Med, 2000,161:S62-S67
12.Accomazzo MR, Rovati GE, Vigano T, et al: Leukotriene D4-induced activation of smooth muscle cells from human bronchi is partly Ca-independent.[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2001,163:266-272
13.Amishims M, Munakata M, Nasuhara Y, et al: Expression of epidermal growth factor and epidermal growth factor receptor immunoreactivity in the asthmatic human airway.[J]. Am J Respir Crit Care Med, 1998,157:1907-1912
14.陈爱欢：白三烯-哮喘气道炎症及重塑的重要介质. 国外医学呼吸系统分册.1999,19（3）:126-129
15.Sundeep SS , Mamudipudi T , Krishna et al : The anti-inflammatory effects of leukotriene modifyingdrugs and their use in asthma . [J] .Chest , 2001 , 119 (5) : 1533-1546
16.James AL, Palmer LJ, Kicic E et al: Decline in lung function in the busselton health study:the effects of asthma and cigarette smoking. [J]. Am J Respir Crit Care Med,2005,171:109-114
17. 中华医学会呼吸病分会哮喘学组：《支气管哮喘防治指南》，中华结核和呼吸杂志2008,（31）3：177-185
18．曹卫军,李强,刘忠令：支气管哮喘的气道重构与药物治疗 .国际呼吸杂志，2007，21（19）：1486-1489
19．武玉清：白三烯受体拮抗剂的抗炎作用机制 .国外医学呼吸系统分册，2004，24（1）：40-43
上一篇：
ICS+LABA联合治疗在哮喘长期治疗中的地位
下一篇：
哮喘诊断技术——支气管激发试验
