长效β2受体激动剂在哮喘治疗中的作用
2008/07/31
吴昌归
西安,第四军医大学西京医院呼吸内科 710032
在哮喘治疗过程中，当应用低剂量吸入性糖皮质激素（Inhaled corticosteroids，ICS）不能使哮喘达到良好控制的时候，人们选择最多的方案就是加用吸入性长效β2肾上腺素受体激动剂（Long-acting beta-agonist, LABA）。这是因为人们对LABA的作用机理，及其与ICS协同作用和疗效已经有了初步了解的结果。那么，长期应用LABA这类药物真的安全吗？目前的临床观察均表明，哮喘治疗中合理应用LABA（譬如与ICS联合）没有增加哮喘治疗风险。单独应用LABA有可能掩盖气道炎症的真实程度，但并没有看到药物的毒副作用。LABA与ICS联合使用比单独使用同样剂量的ICS具有更强的抗炎效应。为了有助于进一步了解LABA的作用，本文就LABA的作用机理及临床应用的相关问题做一个简要回顾。
一、LABA的作用机理
（1）直接松弛气道平滑肌：β2肾上腺素能受体广泛分布于支气管和肺组织内，如气道平滑肌细胞、肥大细胞、纤毛上皮细胞和肺泡Ⅱ型上皮细胞胞膜。LABA能选择性结合与激活这些受体，从而激活腺苷酸环化酶，使3,5-环磷酸腺苷（cAMP）在细胞内浓度增加，开放胞膜的钙离子泵，致使钙离子外流，最终松弛气道平滑肌，达到扩张支气管的效应。动物试验提示，福莫特罗（Formoterol）松弛气道的起效时间为（1.7±0.3）min，沙丁胺醇为（0.8±0.2）min，沙美特罗（Salmeterol）为（17.6±5.00）min。
（2）保护肥大细胞膜：气道内肥大细胞表面有大量β2肾上腺素能受体，LABA能结合这些受体而产生很强的肥大细胞膜保护作用，从而阻断该细胞释放组胺和白三烯等炎症介质。研究表明，福莫特罗对肥大细胞膜的保护作用是沙丁胺醇的40～400倍，而沙美特罗的作用是沙丁胺醇的5～20倍。
（3）抗炎作用：β2受体激动剂到底有没有抗炎作用还存在争议。有人认为，LABA 具有显著的稳定肥大细胞膜、减少炎性介质合成的作用，这就是抗炎作用的一种表现。另有研 究表明，福莫特罗可以降低哮喘患者的气道高反应性和抑制迟发相哮喘反应，并且可以降低 患者支气管-肺泡灌洗液（BALF）中嗜酸性粒细胞的数目，提示LABA具有减轻哮喘气道炎症程度的作用。动物试验也证实福莫特罗具有降低气道反应性的作用，表现在对乙酰胆碱、组胺、腺苷、PGD2等诱喘剂的反应性下降，提高PC20值。这种气道保护作用呈现剂量依赖性。但福莫特罗对气道炎症的长期作用效应还缺乏直接证据。通过哮喘患者气道黏膜活检研究未能找到沙美特罗具有抗炎作用的迹象。
（4）改善通气功能的其他机制： ① 刺激气道内副交感神经突触上的β2肾上腺素能受体，抑制气道内胆碱能神经介质的释放。② 增强气道黏液纤毛系统的排痰能力，减少通气的物理障碍。③ 改善心血管的血流动力学，降低肺动脉高压，增加心室射血分数。④ 改善呼吸肌的收缩力。
二、引发LABA临床效果争议的原因
自从LABA进入临床应用，对LABA安全性的观察就没有停止过。一些研究发现，LABA增加了哮喘患者的死亡率和急性加重的发生率。3个国外的随机双盲对照研究证实，规律吸入大剂量福莫特罗（24μg，2次/日）后，用药组哮喘急性加重发生率分别3%（4/135）、3.7%（5/136）和6.4%（11/171），而安慰剂对照组分别0/136、1.4%（2/141）和0/176。沙美特罗还增加年轻哮喘患者的死亡率。虽然没有统计学意义，但却给人们一个提醒，即应该注意LABA的安全性问题。近期针对LABA的一项荟萃分析（总结85项研究，涉及15,000患者）显示，LABA能有效降低哮喘的急性加重率。英国对1994～1998年间532例哮喘死亡患者的调查证实，38％的患者使用了LABA（主要是沙美特罗），这些患者的死亡比例小于未用LABA者（OR值为0.74）。1996年美国因哮喘而死亡的人数为5667人，在沙美特罗（常与FP联用）用量提高5倍的2004年，死亡人数降至3780人。为什么同样使用LABA会出现这样大的差异？找到其中的答案，还需要仔细研究这些临床研究的方案，特别是深究用药过程是否存在问题。
评价LABA的安全性应建立在正确使用该药的基础上。LABA最早研究是被作为哮喘治疗的辅助性用药，但研究中许多哮喘患者将其视为主要的控制性药物。在单用LABA时，因其支气管扩张效应，患者的症状得以改善，但由于气道炎症持续存在，掩盖了病情的发展，因而会出现一些不良后果。鉴于此，美国国家心肺血液研究院（NHLBI）在1997年修订的哮喘诊治指南中明确指出：“吸入性LABA只限于与抗炎药物联合使用”。这一结论的正确性被以后的一些研究进一步证实了。其中最有代表性的是：2001年美国NHLBI开展的 一项随机、双盲、平行对照临床研究，即“脱离激素后沙美特罗作用”（SOCS）研究。在该研究中受试者首先吸入6周激素（曲安奈德，400μg，2次/日），评估患者均达到良好控制。然后164名患者随机分组，分别继续吸入激素，或吸入LABA（沙美特罗，42μg，2次/日），或吸入安慰剂。当安慰剂组患者出现急性加重时，激素组与LABA组的早晚峰流速值（peak flows）、症状评分、沙丁胺醇用量、生活指数等相近。然而，这两组间气道炎症的指标则存在差异。与ICS组比较，吸入LABA患者的痰嗜酸性粒细胞数、嗜酸性阳离子蛋白、呼出气NO量及对乙酰甲胆碱的反应性均出现恶化现象，并与安慰剂组表现相似。而且这些患者的复发率与急性加重率升高。因此，这一临床研究得出这样的结论：沙美特罗不能单独应用于持续性哮喘发作患者。
三、LABA联合应用方案的合理性得到证实
上述“SOCS”研究清楚地显示，对于轻度哮喘吸入激素的疗效要好于单独吸入LABA。那么，低剂量激素无法达到哮喘良好控制时应该怎么办呢？可考虑的选择包括：①单纯增加激素的吸入剂量；②与吸入型LABA联合应用；③与缓释茶碱类药物联合应用；④与白三烯调变剂联合应用。从目前的临床研究结果来看，LABA联合ICS是最有效的治疗方案。临床荟萃分析（Meta-analyses）显示：对吸入一个单位剂量的皮质激素不能控制病情的哮喘患者，联合LABA方案使症状缓解、急救药物用量减少、肺功能改善等，其疗效甚至优于单独吸入两倍或更高剂量的激素。对LABA联合ICS、茶碱联合ICS的比较研究也发现，沙美特罗在临床症状、肺功能等指标的改善方面显示出优势。FACET研究设计了852名哮喘患者首先吸入布地耐德（800μg，2次/日）4周，然后随机分组吸入布地耐德100μg或400μg（2次/日），其中一半的患者联合吸入福莫特罗（12μg，2次/日）。正如预料的那样，无论布地耐德的剂量，联合吸入LABA组患者的哮喘控制程度、肺功能、症状及急救性沙丁胺醇用量等常规指标均改善。出人预料的是哮喘急性加重（哪怕是轻度）率及强的松的使用量均明显减少。另一项荟萃分析也提示，低剂量激素加用LABA比单纯高剂量激素组的恶化率低。此外，多项研究还证实，联合使用LABA比联合白三烯受体阻断剂的急性加重发生率低，当低剂量吸入激素无法达到哮喘良好控制时，在控制症状、急救药物的应用及改善肺功能方面，加用吸入性LABA比加用口服白三烯受体阻断剂疗效要好。
四、LABA联合ICS其抗炎作用会得到加强
茶碱和白三烯调变剂具有抗炎作用已得到证实，ICS与两者的联合使用都被视为增强其抗炎效应的方式。那么对于低剂量激素控制不良的哮喘患者，联合使用LABA的疗效比联合使用茶碱或白三烯调变剂要好，这仅仅是其支气管扩张效应所能达到的吗？答案是否定的，它很可能还有抗炎作用的参与。
经过近几年的研究，LABA联合激素的抗炎作用已经找到一些直接证据。Walters等将100名哮喘患者采用随机、双盲、平行对照研究，分为3组：①吸入激素组；②吸入激素联合沙美特罗组；③吸入激素加安慰剂组。结果发现激素联合沙美特罗组外周血中肥大细胞、EG1十的嗜酸性粒细胞数量低于其它两组。吸入激素能减少对激素敏感的EGl十嗜酸性粒细胞，对激素存在抵抗作用的EGl十嗜酸性粒细胞则在两药联合治疗进一步被减少。推测LABA能通过增加激素敏感性，或者通过独立的方式发挥抗炎作用。有人认为LABA有促进激素诱导嗜酸性粒细胞凋亡的效应。
此外，长期吸入ICS可使哮喘患者BALF中中性粒细胞比例增加，而ICS联合沙美特罗治疗12周后BALF中的中性粒细胞比例下降，同时细胞因子IL-8的含量也降低。两药联合还可减少气道IL-4、粘附因子VCAM-1的表达。联合用药对嗜酸粒细胞活化因子(Eotaxin)合成也产生影响。Eotaxin是嗜酸性粒细胞的特异性趋化因子，在哮喘患者气道粘膜和BALF中表达显著增高，与气道嗜酸粒细胞数量、病情程度、气道高反应性呈正相关；此外，Eotaxin还可通过受体CCR3趋化和激活嗜碱粒细胞。Pang等证实LABA或激素均能部分抑制TNF-a引起的人气道平滑肌细胞释放Eotaxin，联合使用两药时抑制作用增强。
五、关于SMART研究
90年代中期，英国在一项为期16周的随机对照试验中，比较了每天2次吸入沙美特罗与每天4次吸入沙丁胺醇的哮喘患者在严重发作次数、病死率方面的差异。结果发现，尽管两组的哮喘相关病死率均较低，但沙美特罗组的病死率高于沙丁胺醇组。虽无统计学意义，但此结果仍引起了临床医师的高度关注。1996年开始在美国6163个地区同时进行了一项为期 28周的“沙美特罗治疗哮喘的多中心临床试验（Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial，SMART）”，旨在进一步探讨常规治疗联合沙美特罗或安慰剂对呼吸系统与哮喘相关死亡，或者对威胁生命的哮喘急性发作的影响。2003年在对26 355例患者进行了中期分析后试验终止。沙美特罗组的呼吸系统相关死亡 (分别为24 对 11，RR=2.16，95%CI 1.06 ～ 4.41)、哮喘相关死亡 (分别为13 对 3，RR 4.37，95%CI 1.25 ～ 15.34) 和哮喘相关死亡或威胁生命总事件的发生例次 (分别为37 对 22，RR 1.71，95%CI 1.01 ～ 2.89) 稍高于对照组，并具统计学意义。结果似乎提示，在常规治疗基础上加用LABA后，患者的死亡风险增加。
但仔细分析其结果，会留下以下现象：①尽管48％的患者在常规治疗方案中选用了激素，但出现危险事件的患者大多没有坚持使用ICS。②第1阶段是通过印刷品、广播、电视广告等方式招募患者，几乎所有的危险事件发生在这群患者中。③第1阶段患者中非洲裔美国人居多，而这些患者很少常规使用ICS，并且其控制不良的哮喘状态没有通过肺功能、症状指标及医院等途径很好地判断。④这些患者使用LABA后掩盖了哮喘的恶化趋势，直到出现了危险事件。⑤22％的非洲裔美国人具有Arg16型β2受体基因型，此型受体本身对沙美特罗不甚敏感。⑥临床试验结果如果以人种进行分层后，在非洲裔美国人的组间（沙美特罗组和安慰剂对照组）差异较大：其沙美特罗组的呼吸相关死亡或威胁生命事件 (分别为20 对5，RR4.10，95%CI1.54 ～ 10.90) 和哮喘相关死亡或威胁生命总事件 (分别为19 对4，RR4.92，95%CI1.68 ～ 14.45) 的发生例次高于对照组。而在高加索人中上述事件发生率低于非洲裔美国人，且在沙美特罗组和安慰剂对照组间无明显差异。
综上分析，不能简单地将SMART研究的初步结果归罪于沙美特罗，可能与诸多因素有关，如人种差异、是否使用ICS等均对结果产生影响。基于此2005年美国FDA 咨询委员会分析了SMART的数据，仍一致同意在市场上保留这类药品。加拿大等国家提醒人们，沙美特罗和福莫特罗只能与医嘱规定的适当剂量的ICS联合使用，LABA并不能取代吸入或口服皮质激素。值得一提的是，另外一项SMART研究（信必可维持与缓解治疗，Symbicort Maintenance And Reliever Therapy），经过多项国际多中心临床试验（STAY、STEAM、STEP、COSMOS、COMPASS和SMILE）验证，结果显示，无论哮喘的严重程度如何，与使用固定剂量的联合治疗（或高剂量的吸入皮质激素）加短效支气管舒张剂相比，布地奈德联合福莫特罗可以显著减少发生致命性哮喘发作的风险。
六、LABA与ICS的协同作用
1994年Greening等研究发现，哮喘的疗效在吸入低剂量（400mg/d）布地耐德增至1000mg/d仍无提高，而低剂量的布地耐德合并吸入LABA可显著改善临床症状和肺功能，首次临床证实ICS和LABA合用具有协同优势。这一研究在哮喘界引起广泛关注，从此出现多种两药的组合包装。2004年Bateman等进行了对哮喘防治具有里程碑意义的GOAL（Gaining Optimal Asthma Control）研究。该研究入选了3400余例，包括没有达到控制标准的轻、中和重度哮喘患者，随机分为沙美特罗联合氟替卡松（FP）组和FP组。1年后联合用药组和FP组分别有41%和28%达到了完全控制，71%和59%达到了良好控制。与FP组相比，联合用药组达到完全控制和良好控制的比例更高，需要的时间更短，FP的剂量更小，急性加重次数更少（仅为0.07～0.27/患者/年），生活质量更高；两组患者不良反应无明显差别。
ICS是目前为止控制气道炎症最有效的药物，LABA则是最强的支气管扩张药。而且LAΒA还具有抑制肥大细胞释放组织胺等炎性介质，减少血浆渗出，抑制感觉神经末梢兴奋等作用，从而表现出辅助性抗炎作用。离体研究证实，当两者同时作用在同一细胞上时，协同作用表现更为明显。ICS通过增加基因转录使β-肾上腺素能受体向上调节，防止LABA过度刺激引起的受体失敏。LABA则可通过增加细胞核内糖皮质激素受体的浓度而加强 ICS抑制气道炎症的作用。Profita等在培养的哮喘患者气道细胞中证实，被LABA激活的β-肾上腺素能受体能活化糖皮质激素受体，使得激素受体更容易进入胞核，从而发挥抗炎作用（以沙美特罗为例LABA与糖皮质激素协同效应见图）。100μgFP 联合50μg沙美特罗比单独应用500μgFP更易促成激素受体的转位。这种效应的直接结果更有力地抑制了气道细胞分泌GM-CSF、RANTS及IL-8等炎性介质。
• 吸入糖皮质激素：增加人体肺部 β2-受体的转录，增加b2-受体蛋白的合成，减少和降低β2-受体的脱敏和耐受
• 长效β2受体激动剂如沙美特罗已被证实：可通过磷酸化作用机制来活化无活性的糖皮质激素受体，增加其对糖皮质激素的敏感性，从而减少激素的使用量
综上所述，LABA是治疗哮喘的有效药物，它的安全性应体现在正确的使用上，特别是应与小剂量ICS联合使用。这样不但能够迅速缓解患者急性加重的症状，还能提高患者对ICS的依从性，降低对长期、大剂量激素的恐惧心理。
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