老年人哮喘诊断和治疗应注意的问题
2008/07/31
宋立强 吴昌归
西安，第四军医大学西京医院呼吸内科 710032
广义的老年人哮喘是指60岁以上的哮喘患者。根据临床特征，老年人哮喘患者可细分为两类：1. 早发性哮喘或陈年性哮喘（ageing asthmatics）：包括在儿童或青春期发病并迁延至老年的哮喘患者。2. 晚发性哮喘（late-onset asthmatics）：包括60岁以后新发生的哮喘患者，常继发于某次肺部感染之后出现[1]。传统观点认为哮喘是青少年人的疾病，而慢性阻塞性肺疾病（COPD）才是老年人的常见病。然而，近年的国内外流行病学研究结果提示老年期也是哮喘发病的高峰之一。广东省哮喘发病情况调查表明，三个发病率高峰分别是学龄前儿童期（1.03%）、18～25岁青年期（1.00%）和老年期（2.99%）[2]。辽宁省的调查表明，1～14岁是哮喘的高发期（0.48%），41岁后人群的发病率再次逐渐升高，51～70岁发病率达到高峰（4.04％～3.98%）[3]。西方国家的流行病学调查研究也显示，发病高峰首先表现在儿童期（8％～10％），青年期稍下降（5%），老年期作为第二个高峰再次上升（7％～9％）[4]。
老年人哮喘患者与青少年哮喘患者在气道非特异性炎症形成方面有着相似的机制，肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞等炎症细胞及其分泌的多种细胞因子、炎症介质是速发型哮喘、迟发型哮喘形成的病理学基础。但在临床表现方面，老年哮喘患者多伴有慢性支气管炎、阻塞性肺气肿、冠心病、左心衰竭及肿瘤等疾病，使得老年人哮喘的症状更加复杂，诊断较青少年困难。特别是长期以来对老年人哮喘缺乏足够的认识，使老年人哮喘经常得不到及时、正确的诊断和治疗。老年哮喘与普通哮喘的诊断和治疗原则基本一致，但年龄的特点也赋予老年哮喘一些特殊性。与国外相比，我国对老年人哮喘的研究还远远不够，一些临床药物的观察还常剔除老年组。随着我国社会老龄化的到来，老年人哮喘的诊治问题将成为哮喘领域的一个重要临床课题而受到人们重视和探讨，从而制定出更符合我国国情的诊治指南。
一、老年人哮喘诊断中应注意的问题：
1、病因复杂：（1）吸烟史：黄晓曦等[5]报道，患者中长期吸烟者占29.74%，吸烟指数高达547.23 支/年。（2）感染史：徐东等[6]报道，发病前患过支气管/肺部感染者为38.6%。（3）过敏因素：40.2%的患者发病与季节变换或接触植物、花粉、灰尘有关。但也有报道，被调查的老年哮喘患者对43种吸入性过敏原的皮试结果均为阴性[7]。（4）服药史：老年人由于缺血性心脏病、心律失常、高血压、青光眼等，常使用各种非特异性β受体阻断剂（如美托洛尔、普奈洛尔、卡维地络等），从而阻断了支气管平滑肌的β2受体，导致气道容易痉挛。老年人为了预防脑梗塞或冠心病，常长期口服阿司匹林等非甾体消炎药，使得前列腺素的合成受抑、白三烯的合成增强。此外，治疗关节炎等疾病的消炎痛、布洛芬、奈普生等非甾体药物也可诱导哮喘发作。（5）胃食管返流：老年人贲门括约肌松弛，返流所致的化学刺激可引发感染及支气管痉挛。（6）迷走神经兴奋性升高。（7）冷空气及运动：老年人细胞内水分含量及体内热量相对较少，肺功能退化对运动负荷耐受能力下降，当遇到冷空气刺激或运动不当时易诱发哮喘。
2、症状不典型：老年人哮喘多表现为活动后气短、胸闷、咳嗽，典型的发作性喘息较少见。同时由于老年人呼吸肌泵功能和肺组织感觉受体退化，导致主观认知功能出现偏差，认知功能的敏感度也下降，使得患者在描述症状时容易误导医生。其次，李莉等[8]报道71.1％的患者合并慢性支气管炎、肺气肿，因此哮喘病情被其它呼吸系统疾病症状所掩盖。但也有报道显示，在发作性喘息、胸闷、咳嗽等症状方面，老年组哮喘与青年组相近，但老年组呼吸困难、紫绀和肺部哮鸣音、湿罗音等临床表现比青年组突出。
3、病程长：Braman [7]报道，被调查的老年哮喘患者中52％的平均病程为31.4±14.6年，其余患者的病程为5.1±2.5岁。老年哮喘无症状时间短；据统计，每年无症状时间小于3个月者为78.5%，而青中年哮喘为45.4%。长期的慢性气道炎症常诱发气道结构的破坏及异常修复，出现气道重塑，导致不可逆或部分不可逆的气流阻塞。
4、病情重：国内报道52例住院的急性发作老年哮喘患者中，以中重度发作为主，其中轻度发作只占7.7％，中度发作占21.2％，重度发作高达59.6％，危重发作为11.5％[8]。Dyer等也[9]报道，老年哮喘患者的呼吸相关生活质量评分（SGRQ）为48，而青中年患者为35。老年患者有呼吸困难及精神抑郁者达到61%。由于老年哮喘患者胸壁僵硬，肺组织弹性降低，呼吸肌无力，呼吸相关神经系统敏感性减退，致使哮喘急性发作与肺部感染交互影响，容易加重肺心病病情及加速心衰、心律失常、上消化道出血等并发症的出现。
5、合并症多：老年哮喘患者常合并存在冠心病、高血压、脑血管病、糖尿病、肿瘤等疾病。长期气短、呼吸困难等症状得不到有效治疗而反复发作可导致肺功能的逐渐减损，出现低氧血症，引发肺动脉高压和肺心病；后者使得原有心脑血管等系统疾病进一步恶化，致使患者早期出现多脏器功能衰竭。同时，气短也是心功能不全、肺栓塞、肺癌、COPD等疾病的常见症状，因此哮喘容易被漏诊或误诊。徐东[6]报道，33.1% 的老年哮喘被误诊，其中42.1%被诊断为支气管炎，31.0%被诊断为上呼吸道感染，16.7%考虑为心脏病。美国一个心脏病治疗中心的调查也发现，20％的心脏病病人曾被误诊为哮喘而给予β2受体激动剂治疗[10]。
6、鉴别诊断难：根据GINA方案，诊断哮喘还需排除其它疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。许多老年人哮喘常被误诊为COPD，其鉴别要点是：（1）年龄：哮喘常在儿童及青少年期起病，早发性老年哮喘占老年人哮喘的52％～75％；COPD则多起病于中老年人。（2）病史：哮喘常有家族遗传史、过敏史和反复发作特点等；COPD则有长期抽烟史及反复咳嗽、咳痰和渐进式气短史。（3）诱因：哮喘常因接触花粉、尘螨、皮毛、冷空气及运动等发作；COPD的主要诱因是上呼吸道感染。（4）起病方式：哮喘可突然发病，很快缓解；COPD则起病缓慢。（5）季节：哮喘常在春夏及夏秋之交发病；COPD则多在寒冷的秋冬季。（6）症状和体征：哮喘以喘息、气短为主，肺部可闻及哮鸣音；COPD以咳嗽、咳痰及渐进性气短为主，肺部以湿罗音为主。（7）外周血检查：哮喘患者发病时血液中嗜酸性粒细胞、IgE增多；COPD患者由于感染常表现为白细胞升高。（9）痰检：聂汉祥等[11]采用诱导痰中嗜酸性粒细胞≥7%和该细胞阳离子蛋白（ECP）≥100μg/L作为标准，鉴别老年性哮喘与COPD；诊断哮喘的敏感性分别为85.2%和87.0%，特异性分别为84.0%和88.0%，联合检测两者的敏感性和特异性分别为92.6%和92.0%。（10）肺功能检测：利用肺功能指标鉴定是否存在气道高反应性、鉴别气道阻塞是否可逆是极为客观的方法。老年哮喘的支气管扩张试验、气道反应性检测为阳性，FEV1和PEFR是最常用的通气功能指标。但对于体质虚弱或伴有合并症的老年患者，基础肺功能数值低，是否仍将FEV1的改善量定为200mL及改善率定为15％以上，值得临床研究探讨。此外，还应与心源性哮喘、气道异物、气道内外肿瘤及急性肺栓塞等具有呼吸道症状的疾病鉴别。
二、老年人哮喘治疗中应注意的问题：
1、治疗方案制定的原则：（1）治疗目标明确。即良好的控制哮喘症状，减缓因哮喘反复发作所导致的肺功能损害。（2）分级治疗原则。老年人哮喘长期管理的病情分级与治疗原则与青年哮喘一样。根据发作频率和肺功能指标，病情也分为间歇、轻度、中度和重度。治疗中应考虑患者的合并症及其它用药。譬如中度和重度患者的治疗应考虑是否合并阻塞性因素（如COPD）；试行口服1～2周强的松（0.3 to 1 mg/kg /day）治疗，是临床常用的鉴别方法之一。合并COPD患者的支气管扩张剂用量大，抗炎效果差[12]。（3）保证患者生活质量。对于老年哮喘患者，哮喘长期管理措施本身就是一个心理和经济的负担，尤其当被赋予一个繁琐、昂贵的治疗方案和复杂的治疗装置。因此，最佳方案是合理的个体用药与对患者生活质量最小负面影响的结合产物。（4）减少药物的副作用。老年人肺脏活性受体数量的减少（如肾上腺素受体），神经调控功能的减退，导致老年人对支气管扩张剂的反应与年青人不同；同时，心、肝、肾等重要脏器生理功能的下降，也干扰了扩张剂的药代动力学特征。这些因素使得老年人哮喘的用量容易偏大。因此，应做到药物应用的合理化和个体化。（5）加强对老年患者的长期交流、教育和训练。
2、药物吸入装置的选择：吸入药物有着直接作用靶位、起效快、疗效确实、携带方
便和全身副作用小的优点。目前临床常用吸入装置各具特色，主要包括压力定量雾化吸入器（pMDI）、储雾罐（Spacer）、干粉吸入器（碟剂、都保、准纳器等）、雾化器（Nebulizer）等四大类。老年哮喘患者由于记忆力、协调动作能力和肌力下降，无法精确掌握复杂吸入装置的操作规程，从而影响了治疗的效果和执行医嘱的依从性。老年人对不同装置的掌握程度不同：（1）pMDI： 据调查，一半哮喘患者不能准确使用pMDI，65岁以上老年人中更是只有10％达到最佳要求。主要原因包括：手关节炎、肌无力、动作迟钝、视力不佳等因素导致协调摇动动作失败，吸气和喷药动作不能在时间上很好协调，无法长时间闭气[13]。一些掌握较好的患者，在1个月的跟踪观察中被发现又逐渐出现偏差，主要原因是对操作准确性的认知能力下降。人们只需通过的简单智力测试（MMT）就能评估这种能力（譬如分值小于23/30为低）。（2）pMDI加用大容量Spacer：老年患者能够反复和充分吸入药物，因此很好地解决了单用pMDI的缺欠。（3）干粉吸入器：依靠患者的吸力吸入药物，药物吸入较充分。研究表明63～85岁患者吸入率达到64％，高于pMDI的36％[14]。（4）雾化器：患者可以平静呼吸，药物分散好，吸入效率高。研究表明，60～91岁老年患者，使用pMDI加用Spacer的治疗效果与雾化器相似，表现在FEV1、FVC和呼吸困难改善程度相似，均对心率和收缩压无影响。但研究者认为，非常虚弱和气道梗阻严重的患者仍应选择雾化器。
3、糖皮质激素的使用：老年人的血浆糖皮质激素水平并未随着年龄的增加而降低，
这是因为分泌激素功能下降的同时肝肾的代谢功能也下降了。但老年人激素的储备和代偿能力不足，因此在感染和应激时易出现肾上腺皮质功能不全，老年人的激素使用指征也应适当放宽。但需注重长期、大剂量激素对老年人神经、心血管、内分泌、运动和消化等系统带来的副作用。吸入糖皮质激素在老年人哮喘的抗炎治疗中占据重要地位。它通过结合胞浆激素受体，抑制多种炎症细胞的活性，减少炎性介质的合成，降低血管的通透性，增强气道平滑肌对β2受体激动剂的敏感性。应根据GINA方案分级、规律吸入激素，并联合应用其它支气管扩张药物，减少激素的用量。吸入激素的主要副作用包括声音嘶哑、口腔白色念珠菌感染和皮肤病变，老年人更易发生皮肤病变。及时含漱口咽部可减少这些副作用。在吸入糖皮质激素对肺功能改善不明显时，可考虑短期口服糖皮质激素（如30mg/日），一旦症状好转即改为吸入。吸入大剂量的糖皮质激素也有促进骨质更新的作用，因此老年患者需定期检测骨密度；对高危患者补充二磷酸盐、降钙素、钙质和维生素Ｄ。目前对老年患者吸入激素的维持量及时间尚无定论。Schmierd[15]的最新临床调查表明，老年人哮喘的实际激素用量普遍少于指南推荐剂量，长期使用激素者的住院率低于对照人群，而且联合使用β2受体激动剂者的住院率和死亡率显著低于单独使用激素者。
4、β2受体激动剂的使用：老年人的交感神经系统兴奋性是增强的，主要证据是血清去甲肾上腺素水平（常被看作交感神经活动的间接指标）。此后对交感神经节后纤维的微小神经照相术研究也证实这一点[16]。但这种随着年龄的变化是轻度的和进展缓慢的（每10年升高10％～15％）。老年人哮喘患者可使用短效及长效β2受体激动剂。一般认为，老年人气道β2受体数量减少是其对激动剂反应性差的主要原因，在豚鼠和大鼠气管环上的研究结果也证实这一点[17]。.老年人受体后信号通路异常同样扮演着重要角色。人们已发现老龄牛气管平滑肌细胞中，基础cAMP水平下降了5倍；老龄大鼠的腺苷酸环化酶活性也下降。β2受体激动剂在老年哮喘管理中的角色还缺乏大样本的临床研究。有报道福莫特罗对老年人的最佳剂量与其它成年人相似，该药吸入粉剂的疗效和耐受性均好于沙丁胺醇[18]。常规量的β2受体激动剂在年轻患者副作用少见。相反，在老年人却有明显的心血管方面的副作用，呈现剂量依赖性，尤其是口服制剂。副作用主要包括心肌氧耗增加、血压升高、心律失常、低血钾、恶心和震颤。低血钾可因使用利尿剂、激素、茶碱类而加重。一个老年人的病例对照研究显示，不稳定性心绞痛、心梗发生率与3个月内使用吸入β2受体激动剂密切相关；其剂量依赖性特点是，OR值从1.55 （pMDI为1～2支）增至3.83（pMDI为6支）[19]。
5、胆碱M受体阻断剂的使用：动物实验表明，气管组织对卡巴胆碱和乙酰胆碱的反应随年龄呈现负相关，这种发应性的变化也存在种属特点。这种变化不是由于M受体数量改变，是受体后传导通路异常等因素有关[20]。研究显示，在正常人群，血清毒蕈碱受体的自身抗体数量随着年龄增加而增加。正常情况下，M2受体抑制副交感神经释放乙酰胆碱，当该受体功能降低时可导致胆碱释放增加，提高了迷走神经张力。目前常用的吸入性抗胆碱药物能拮抗呼吸系统的迷走神经功能，从而松弛支气管平滑肌、抑制粘膜下腺分泌。对轻中度气流阻塞的老年哮喘患者（53±13岁）的研究表明，患者对沙丁胺醇的反应性好于异丙托溴铵。尽管随着年龄增加，对这两类药物的反应均呈线性下降，但60岁以上人群对抗胆碱药物的反应较年轻人群好。主要副作用包括不舒适的味道和口干。偶有前列腺的相关症状，是否与药物有关还缺乏确实的证据。曾有报道该药增加了患者死亡率[21]。
6、茶碱的使用：对游离豚鼠气管组织研究发现，随着年龄的增加，茶碱的敏感性逐渐下降，但最大松弛反应不变[22]。推测可能是茶碱对磷酸二酯酶的抑制能力下降，或者磷酸二酯酶的活性相对增强，或者偏低的cAMP水平影响了细胞对茶碱的反应。因此需要增加剂量来达到相同的治疗效果。但茶碱类的有效、安全剂量范围窄，其舒张平滑肌的效果与血清浓度的对数成线性关系。氨茶碱用于老年人比青年人更容易出现毒性，这是由于老年人常合并其它疾病，如肝脏分解功能下降、心功不全、发热及使用其它干扰代谢的药物，从而提高了血浆浓度。这些药物主要包括：（1）提高血浆茶碱水平：如别嘌醇、西咪替丁、克拉霉素、环丙沙星、红霉素、雌激素、美西律、己酮可可碱、普萘洛尔、他克林、噻氯匹定、醋竹桃霉素、维拉帕米等；（2）降低血浆茶碱水平：如卡马西平、异丙肾上腺素、苯巴比妥、苯妥英、利福平等。有专家建议血浆氨茶碱浓度应保持在8 ～12 μg/ml，低于GINA提出的普通人群的剂量。日本的一项针对老年人（73.8±0.10岁）的大样本前瞻性研究表明，保持口服缓释茶碱片（每日400mg，1～6个月）后，4.7% 观察到副作用，主要包括恶心(1.05%)、食欲下降 (0.56%)、高尿酸血症 (0.42%)、心悸（0.39%） 和碱性磷酸酶（0.28%）升高，6例病人出现严重不良事件[23]。心血管方面的副作用主要表现为室上性心动过速和室性心动过速。因此，近二十年来，氨茶碱在西方国家已从一线药物逐渐后退，被吸入性β2受体激动剂和抗胆碱药物替代。
参考文献：
1.Radenne F, Verkindre C, Tonnel AB.Asthma in the elderly. Rev Mal Respir. 2004;21(5 Pt 3):8S117-25.
2.汤泰秦，丁勇，郑劲平，等。广东省支气管哮喘流行病学调查研究。中华结核和呼吸杂志。2000;23(12):730-734.
3.陈萍，于润江，侯显明，等。广东省支气管哮喘流行病学调查研究。中华结核和呼吸杂志。2002;25(10):603-606.
4.Slavin RG. The elderly asthmatic patient. Allergy Asthma Proc. 2004 ;25(6):371-373.
5.黄晓曦，黄亦芬，王惠妩，等。老年哮喘的特点。临床肺科杂志。2004;9(1):7-9
6.徐东，徐永健，鞠远荣，等。127例支气管哮喘患者临床特点分析。中华老年医学杂志。2001;20(5):337-340.
7.Braman SS, Kaemmerlen JT, Davis SM. Asthma in the elderly. A comparison between patients with recently acquired and long-standing disease. Am Rev Respir Dis. 1991;143(2):336-40
8.李莉，郭英。52例老年哮喘临床分析。临床肺科杂志。2004;9(6):617-619.
9.Dyer CA, Hill SL, Stockley RA, et al. Quality of life in elderly subject with a diagnosticl abel of asthma from general practice registers.Eur RespirJ.1999;14:39-45.
10.Mark WY. How is the diagnosis of asthma in older people established in clinical practice? MJA 2005; 183 (1): S44-S46
10．聂汉祥，李长生， 韩炯，等。诱导痰炎性标志物对老年人晚发哮喘严重程度判断和鉴别诊断的价值。中华老年医学杂志。2005,24:410-413
11．National Heart, Lung, and Blood Institute. NAEPP Working Group Report: Considerations for Diagnosing and Managing Asthma in the Elderly. NIH Publication No. 96-3662. February 1996.
12．Labrune S, Chinet T, HuchonG. Inhaled therapy in asthma: metered-dose inhaler experience. Monaldi Arch Chest Dis. 1994; 49:254–257.
13．Chapman KR, Love L, Brubaker H. A comparison of breath-actuated and conventional metered-dose inhaler inhalation techniques in elderly subjects. Chest. 1993;104:1332–1337.
14.Schmier JK, Halpern MT, Jones ML.Effects of inhaled corticosteroids on mortality and hospitalisation in elderly asthma and chronic obstructive pulmonary disease patients: appraising the evidence. Drugs Aging. 2005;22(9):717-29.
15．Seals DR and Esler MD. Human ageing and the sympathoadrenal system, J Physiol. 2000;528: 407-417.
16．Preuss JM. Goldie RG. Age-related changes in muscarinic cholinoceptor function in guinea-pig and rat airways. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1999;360:179–186.
17．Thomson NC, Angus R, Quebe-Fehling E, Brambilla R. Efficacy and tolerability of formoterol in elderly patients with reversible obstructive airways disease. Respir Med.1998; 92:562–567.
18．Au DH, Curtis JR, Every NR, McDonell MB, Fihn SD. Association between inhaled beta-agonists and the risk of unstable angina and myocardial infarction. Chest. 2002;121:846–851.
19.Preuss JM, Goldie RG. Age-related changes in airway responsiveness to phosphodiesterase inhibitors and activators of adenyl cyclase and guanylyl cyclase. Pulm Pharmacol Ther. 1999;12:237–243.
20．Guite HF, Dundas R, Burney PG. Risk factors for death from asthma, chronic obstructive pulmonary disease, and cardiovascular disease after a hospital admission for asthma. Thorax. 1999;54:301–307.
21．Preuss JM and Goldie RG. Age-related changes in airway responsiveness to phosphodiesterase inhibitors and activators of adenyl cyclase and guanylyl cyclase. Pulm Pharmacol Ther. 1999;12: 237-243.
22.Ohta K, Fukuchi Y, Grouse L, Mizutani R, Rabe KF, Rennard SI. A prospective clinical study of theophylline safety in 3810 elderly with asthma or COPD. Respir Med. 2004;98: 1016–1024.
上一篇：
长效β2受体激动剂在哮喘治疗中的作用
下一篇：
变应性疾病特异性免疫治疗的关键问题――找对致敏原、选对患者、用对疫苗、调对剂量
