变应性疾病特异性免疫治疗的关键问题――找对致敏原、选对患者、用对疫苗、调对剂量
2008/07/31
李靖
广州呼吸疾病研究所 510120
变应性鼻炎和哮喘的特异性免疫治疗（specific immunotherapy, SIT）已由世界卫生组织和世界变态反应学会出版的指导性文件详细阐述［1,3］。但从目前国内外的临床研究和应用的情况来看，特异性免疫治疗的作用机制尚不完全清楚、临床的实际开展因受到安全性的限制而未能广泛普及、临床的实际操作流程尚待规范，所以如何能在最大程度上发挥特异性免疫治疗作用而使其真正改变患者的过敏状态并保持长期疗效是关键问题。
1、变应性疾病的治疗战略
变应性疾病的治疗体系是避免接触致敏原，药物治疗，特异性免疫治疗和患者教育。虽然没有临床研究对这些措施各自的优越性进行比较，但毫无疑问，四种措施的最佳组合将为患者带来最佳的临床疗效。尽管有些致敏原并不能有效地避免，但也应首先指导患者尽量避免接触致敏原，因为对于部分患者这种措施可省去其他的治疗［4］。但不应过分强调避免接触致敏原。如某些动物、食物和职业性的致敏原是可有效避开，但要避免接触漂浮在空气中的花粉和尘螨等其他的致敏原是相当困难甚至是不可行的。药物治疗是第二步。吸入性的皮质类固醇以及抗组胺类等药物治疗无疑对变应性鼻炎和哮喘的气道炎症和症状控制是非常有效的，但这类药物需长期使用，停药后症状会复发。虽然新开发药物的副作用很少，但长期用药本身对许多患者造成负担。另外，许多患者即使使用了足量的药物仍不能控制所有的症状。因此，当患者需规则用药时，就应考虑开始特异性免疫治疗，因为这时病情的可逆程度大而特异性免疫治疗有可能防止疾病的进一步发展［1,2］。药物治疗是症状性治疗，而特异性免疫治疗则能改变疾病的自然进程。选用正确的疫苗、严格掌握患者的适应症，特异性免疫治疗可显著改善过敏的症状、减少药物的使用以及提高患者的生活质量。
2、特异性免疫治疗的定义
特异性免疫治疗是用逐渐增加剂量的变应原提取物对过敏患者进行反复接触，提高患者对此类变应原的耐受性，从而控制或减轻过敏症状的一种治疗方法。选用恰当的特异性免疫治疗可获得长期的临床疗效甚至阻止变应性疾病的继续发展、亦可改善患者的生活质量。
3、确定致敏原
在进行特异性免疫治疗之前进行病因的诊断是至关重要的。变应性疾病的变应原诊断包括体内、体外试验以及变应原特异性体内激发试验。体内试验主要是变应原皮肤点刺试验，若体内有致敏的肥大细胞，变应原与细胞膜上的IgE结合后激活肥大细胞释放血管活性物质使皮肤出现风团和红斑。由于皮肤点刺试验安全、易于操作、灵敏度高、临床相关性好，患者痛苦小，因此欧洲变态反应和临床免疫学会（EAACI）推荐其为最佳体内诊断方法。体外试验是进行血清游离特异性或总IgE水平的测定。虽然皮肤点刺阳性、血清特异性IgE增高，也不能断然受试者患有相应的变态反应性疾病。要仔细分析检测的致敏原是否与临床症状密切相关，如花粉阳性患者的其症状是否为季节性并且与接触树木和花草有关；检测屋尘螨阳性患者的临床症状是否为常年性、是否进入室内或在清晨起床和夜间入睡时症状加重而日间尤其户外活动时症状减轻等等。对于那些对尘螨或狗和猫的毛屑过敏的患者，家居尤其是床单和家具的粉尘收集和致敏原含量的分析对确立致敏原的接触与临床症状的关系很有帮助。而鼻粘膜和支气管特异性致敏原的激发试验则可确定吸入致敏原的浓度和呼吸道症状以及气道阻力的关系，但因为该试验极易引起患者的哮喘发作，必须有呼吸专科医师在场而且准备好抢救措施，该方法只适用于研究。
4．哪些病人适合进行特异性免疫治疗？
特异性免疫治疗是采用在临床已证实了有效性和安全性的标准化致敏原制剂（草花粉、桦树花粉、豚草花粉、橄榄树花粉、柏树花粉、猫毛、狗毛、屋尘螨和粉尘螨等)［2］来治疗由IgE介导的变应性疾病。 一般来说，接受特异性免疫治疗的患者首先需要满足3个条件。第一，在权衡特异性免疫治疗的利弊（时间、经济和不良反应）后，对于病史长、临床症状典型或较严重的患者可以考虑该疗法。第二，采取了避免接触致敏原和足量的药物治疗后症状仍不能很好控制的患者。第三，通过致敏原皮肤点刺试验等一系列的检查确定了临床症状与某种致敏原的关系密切的患者。一般来说，特异性免疫治疗适用于5～60岁变应性鼻炎和哮喘的患者，而对于食物过敏和变应性皮炎的疗效不佳。
2006年EAACI的专家组在Allergy发表了特异性免疫治疗的指导文件［5］，明确了特异性免疫治疗的适应症：①患者的症状与变应原的接触关系密切且无法避免接触变应原；②患者的临床症状是由单一或少数致敏原引起的；③症状持续时间延长或提前出现的季节性花粉症的患者；④变应性鼻炎的患者在致敏原高峰季节出现下呼吸道症状；⑤使用抗组胺药物或中等量以上的吸入皮质类固醇仍未控制症状的患者；⑥不愿意接受持续或长期药物治疗的患者；⑦药物治疗引起副作用的患者。EAACI的指导文件（5）还指出在考虑特异性免疫治疗之前要认真评估患者的疾病和其严重程度、致敏原和疾病的关系、对症治疗的效果、疾病以及治疗的潜在危险因素、患者的心理健康状态以其对疾病和治疗措施的态度。
特异性免疫治疗的禁忌症。绝对禁忌症包括：①严重的免疫系统疾病、心血管系统疾病、癌症以及慢性感染性疾病；②患者必须服用（包括表面吸收剂型）b受体阻滞剂；③缺乏依从性以及严重心理障碍。相对禁忌症包括：①中～重度持续性哮喘、哮喘病情不稳定或急性发作期、肺通气功能（FEV1）低于正常预计值70％的患者首先需进行充分的药物治疗；② 5岁以下儿童：应该在有经验的医师指导下使用。③孕妇：至今没用证据显示特异性免疫治疗有致畸作用，但在剂量增加阶段，存在过敏性休克和流产等危险因素，因此在妊娠或计划受孕期间不主张开始特异性免疫治疗；如妊娠前已经接受治疗并耐受良好，则不必中断治疗。
5、使用标准化疫苗
一直以来许多变态反应学的权威专家、基础研究人员、临床工作人员和疫苗制造商都在尽力把特异性免疫治疗标准化的概念统一起来并建立公认的标准［2－3,6-7］。就变应原提取物（疫苗）而言，目前美国食物与药品监督管理局的标准（Food and Drug Administration Reference, FDAR）和欧洲变态反应与免疫学会的内部参数标准（In House Reference standards, IHRs）规定为确保疫苗生物活性的一致，每批疫苗在投入临床使用前都要用标准检测方法在具有代表性的人群中进行皮肤试验、剂量反应试验或体外的免疫活性的检测，其结果要与标准样品进行比较以确保产品批次间的一致性［8］，而欧洲IHRs还规定每批疫苗中主要变应原蛋白的含量也要保持一致［9］。我国目前对用于特异性免疫治疗的疫苗尚无统一的标准，但相信随着该项疗法临床应用和基础研究经验的不断积累以及疫苗制造和临床操作流程的不断规范化，我国从事特异性免疫治疗和制造疫苗的专业人员将根据具体情况制定适合我国的规范化标准。
疫苗的生物活性单位。美国和欧洲都是以皮肤点刺试验的结果来制定疫苗生物活性标准。疫苗的单位是以代表性人群的特异变应原与组胺（10mg/ml的氢氯组胺）皮肤反应指数或特异变应原的皮疹大小来制定的［10］。根据这一方法并综合实际临床应用经验来调整疫苗剂量的大小。每个制造商制定各自产品的单位和浓度，所以产品的标签上会标有不同的单位(如： Histamine Equivalent Potency，HEP：基于皮肤点刺试验，即与1mg/ml组胺比较所产生相同大小的皮疹所需的变应原浓度；Biologic Unit，BU：亦是基于皮肤点刺试验，即与10 mg/ml组胺比较所产生相同大小的皮疹所需的变应原浓度； Allergy Unit, AU，基于皮内试验，即将产生皮试红斑横直径的总和是50mm的变应原浓度定为100,000AU/ml；Bioequivalent Allergy Unit, BAU：亦是基于皮内试验，即相当于皮试红斑横直径总和是50mm的变应原稀释浓度；Standard Quality Unit，SQ-U：根据疫苗主要和次要致敏蛋白的组成、变应原的生物活性、特异性和敏感性以及批次间的可比性等因素而定的单位)。要说明的是，不同的制造商即使使用同一种方法来控制产品质量、产品标签标出相同单位(如：10HEP/ml)，但因为选择测试的人群不同、其对变应原的敏感性存在差异、或者受试者的数量过少、或者具体测试的步骤不同，也可能导致这些产品不具备相同的生物活性。
主要致敏蛋白含量。主要致敏蛋白即是在特定的变应原中导致大多数人过敏的蛋白（如屋尘螨为Der p 1）。运用单克隆抗体的ELISA方法来控制变应原提取物主要致敏蛋白的含量以及发展疫苗蛋白定量的相关技术，亦使制造商能够向用户明确提供其疫苗产品主要致敏蛋白含量等信息。［9］EAACI的指导文件［5］强调不同的制造商可能使用不同的免疫学方法来标定其主要致敏蛋白含量，因此不能将他们的产品相互比较，但所有产品的标签需以重量单位（ug/ml）注明其主要致敏蛋白的含量［2，11］。世界卫生组织在指导文件《变应原特异性免疫治疗：变态反应性疾病的疫苗脱敏疗法》中指出“采用性状明确的标准化疫苗，使维持阶段每次注射的疫苗中主要致敏蛋白的含量达到5－20μg之范围，而这种维持剂量与治疗效果具有密切的相关性。”表1为各种常见的变应原的主要致敏蛋白及世界卫生组织推荐的每年维持剂量。
表1. 世界卫生组织推荐的各种变应原每年的维持剂量（单位:mg，胃肠外途径）
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变应原种类 |
主要变应原 |
剂量 |
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Cat 猫 |
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Felis domesticus 家猫 |
Fel d 1 |
146 |
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House dust mite 屋尘螨 |
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Der. Pteronyssinus 羽刺皮癣螨 |
Der p 1 |
98 |
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Der. Farinae 粉尘螨 |
Der f 1 |
138 |
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Short Ragweed 豚草 |
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Ambrosia artemisifolia 普通豚草 |
Amb a 1 |
100 |
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Grasses 青草 |
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Dactylis glomerata 鸭茅 |
Dac g 5 |
120 |
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Festuca pratense 草地羊茅 |
Fes p 5 |
186 |
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Lolium perenne 黑麦草 |
Lol p 5 |
125 |
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Phleum pratense 梯牧草 |
Phl p 5 |
202 |
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Tree 树木 |
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Betula verrucosa 白桦 |
Bet v 1 |
130 |
次要致敏蛋白含量。疫苗中的所有变应原都具有抗原性。次要致敏蛋白是被少数患者的血清所识别的疫苗产品中的蛋白组成部分。所以目前的标准化免疫检测方法并没有把次要致敏蛋白的免疫活性对整个疫苗产品的影响考虑在内。少数对常规主要致敏蛋白不起反应的患者，次要致敏蛋白的含量就显得比较重要，因为他们会影响疫苗总的生物效应剂量且个体差异较大。
6、特异性免疫治疗的有效性
对吸入性变应原产生过敏的临床表现包括变应性鼻炎、眼结膜炎和哮喘。目前从临床疗效这一角度来看特异性免疫治疗有效的唯一指标是症状的缓解、药量的减少以及新的过敏症状发生率的显著下降［12］。从1980年到2006年之间，已有83项（18个项为儿童研究）关于哮喘的皮下注射免疫治疗的双盲、安慰剂对照的临床研究发表――其中包括了我国首个皮下注射标准化屋尘螨疫苗治疗哮喘的多中心随机、双盲、安慰剂对照的一年临床观察（13）。这些研究结果均表明特异性免疫治疗可改善哮喘症状、减少哮喘用药。
EAACI的指导文件［5］将特异性免疫治疗对哮喘有效性的临床证据定为“Ia”、变应性鼻炎的定为“Ib”。所用的疫苗产品的种类包括植物花粉类如：桦树、牧草、雪松、丝柏、橄榄、墙草、豚草等，动物毛屑如狗、猫毛，粉尘螨、屋尘螨，霉菌类包括链格孢菌属和支孢霉菌属等。就免疫治疗的有效性而言，昆虫毒液如蜂毒的过敏症（尤其是严重的过敏反应如过敏性休克）的疗效（包括远期效果）约为98％［14］，其次是花粉为85％左右，猫、狗和霉菌约为80％，而尘螨则较前者低、约为70％（15, 16）。因为没有临床有效的证据，细菌、食物、禽畜羽毛、合成物质以及酶类等尚不可用于免疫治疗［17］。
但是，目前的关键问题是特异性免疫治疗是否在停止用药后仍能维持长期的疗效以及是否真正能够阻止病情进展和预防新过敏症的发生。如果没有减轻疾病严重程度的长期疗效以及改变变应性疾病自然病程的能力，特异性免疫治疗便不具备高效价比的优越性、也就不能真正替代药物治疗［1］。探讨免疫治疗的长期疗效的研究不多，Durham等人以草花粉对变应性鼻炎的患者进行了3年的特异性免疫治疗、3年后又将患者随机分成停止治疗和继续治疗两组，再观察3年，结果发现两组在症状、用药计分以及自我评价等方面均较对照组有显著改善、且两组之间无显著性差异。这是目前唯一能证明特异性免疫治疗长期疗效的对照研究［18，19］，因此，特异性免疫治疗的长期疗效尚需更多规范和严格的临床观察和研究来评价。
特异性免疫治疗效果不佳的原因。虽然有许多研究已经证实的特异性免疫治疗对过敏性鼻炎和哮喘的有效性，但在临床实践中也存在疗效不佳或治疗失败的病例。其中的原因可能是：①环境控制不佳，即患者在接受特异性免疫治疗的同时仍然有较多的机会接触该种致敏原；②诊断错误，即患者的鼻炎和哮喘可能与变态反应无关；③没有找对致敏原，即用于特异性免疫治疗疫苗的种类并不是引起临床症状的主要致敏原；④由于过早减少或停止药物治疗致使症状控制不佳；⑤患者因为不良反应而不能耐受较高的维持剂量；⑥疫苗注射剂量的调整错误；⑦患者在治疗过程中出现新的变应原；⑧某些患者对特异性免疫治疗的期望过高，在疗效尚未出现时便提前退出治疗；⑨特异性免疫治疗本身失败，因为并不是所有患者对该治疗具有相同的反应。
7．多种变应原的特异性免疫治疗
大多数评价特异性免疫治疗的临床观察均是使用单一变应原疫苗，但临床实际情况是许多患者检测出多种致敏原。在谨慎评价了患者的临床症状确实是与接触多种变应原有密切关系之后，避免接触致敏原仍是首要的措施。若该措施无法实施或失败时，可根据患者对变应原反应的严重程度来进行多种主要致敏原的特异性免疫治疗。一般来说，同时进行特异性免疫治疗变应原的种类不可超过3种，而且每种相隔的时间必须是30分钟以上。EAACI的指导文件［5］指出将相关的和具有交叉反应的变应原（如各种草花粉、屋尘螨和粉尘螨）制作成的混合疫苗只要满足了常规要求如变应原的稳定性等是可以在临床上使用的。然而，将不相关的变应原混合在一起给患者进行治疗是不明智的做法。许多变应原有酶的活性，尤其是真菌和螨，会降解混合疫苗中的其他变应原。另外，混合疫苗必将使各自变应原的浓度稀释以及机体对某种变应原可能产生的强烈反应将会影响其他变应原达到最高的有效治疗剂量。目前发表的唯一关于变应原混合疫苗免疫治疗的对照临床研究并没有显示出明显的临床疗效，这个结果至少有一部分是由于混合疫苗中各种变应原未达到最佳有效剂量所造成［20，21］。实际上，通常只是少数的变应原引起了患者主要的临床症状，而其他变应原只有轻微的相关性，临床医生的任务是要认真分析变应原的检测结果与临床症状的关系。再者，某些变应原之间有很强的交叉反应，治疗一种变应原亦有助于改善患者对其他交叉变应原的敏感性，如梯牧草花粉的主要致敏原Phl p I与其他8种草花粉有交叉反应，而屋尘螨的主要致敏原Der p则与粉尘螨Der f存在交叉反应［22］。
8．剂量方案和剂量调节
起始或诱导期的注射方案有常规方案（每周注射1次），亦有集群（每2～3天注射1次）或快速（每1～2小时注射1次）方案。基于安全性的考虑，哮喘患者应采用常规方案，而单纯变应性鼻炎可根据患者的病情和反应选择常规或快速方案，选择哪种方案还取决于免疫治疗机构的人员和条件配备。而且，在选择方案之前首先要权衡患者使用该方案的有效性、其次是安全性，最后才考虑患者的方便性。疫苗的剂量表和变应原的注射量无论是儿童或是成人是相同的。本质上来说，起始治疗方案是尽快达到最大维持剂量和保证最高的安全性之间的折衷方案，起始方案并不是固定不变的，应该根据患者临床症状控制的好坏、有否合并其他不适、治疗的反应、注射间隔的时间、环境控制以及季节性变应原暴露的情况进行调整。
最佳维持剂量是指获得最佳临床效果同时无任何严重不良反应的个体化剂量。对于不同的变应原疫苗有不同的推荐维持剂量，制造商应根据世界卫生组织的要求（每次注射的纯化主要致敏蛋白在5-20μg之间）来制定并推荐每次注射的维持剂量。但一些高度敏感的患者有可能达不到推荐的最高剂量［2］，而有些平常接触大量致敏原（如家居或工作环境中有高浓度的尘螨或花粉）的患者可能需要的维持剂量超过推荐的最大剂量。而低于世界卫生组织建议的维持剂量范围可能影响临床疗效，所以凡是维持剂量是低于推荐标准的最佳剂量时应进行特别注释。要说明的是儿童的免疫治疗的变应原剂量与成人的相同，并不取决于儿童的年龄或体重。
剂量的合理调整可确保临床疗效和避免不良反应。在每次注射前要了解患者注射前3天的临床状况、上次注射至今的时间间隔以及上次注射时的全身和局部反应。决定本次变应原的注射剂量前，应充分评估患者是否适合接受预定剂量注射，这是避免全身副作用发生的重要步骤。具体请参照EAACI制定的剂量调整指南（表2）［2，5，23］。
对于季节性变应原（如花粉等）的免疫治疗应有季节前、后以及季节期间的剂量变化及注射方案。不应在季节期间开始起始治疗，而季节期间如果患者出现临床症状也不应进行治疗［1］。为了安全起见，应在季节期间常规减少变应原的注射剂量，但如果患者没有症状则不必减少剂量。对于出现症状的患者，注射应该推迟，同时还应加强药物的对症治疗，当患者症状消除后才重新开始注射，但剂量需相应降低。
小结
变应性鼻炎和哮喘的最佳管理战略需要正确的病因诊断和完善的治疗方案。避免接触致敏原和恰当的药物治疗仍是首要措施，而当疾病未达到理想控制时，应考虑变应原的特异性免疫治疗。特异性免疫治疗能有效的控制症状、减少患者对药物的需求。另外，该疗法在停止后仍能保持长期的疗效以及可预防新的过敏原的发生，而且特异性免疫治疗后能预防变应性鼻炎发展为哮喘。成功的特异性免疫治疗需要充分了解致敏原与临床症状的关系、各种变应原的交叉反应性、使用标准化疫苗、合理调整剂量并且熟悉避免不良反应的措施。
表2. 皮下注射之特异性免疫治疗的剂量调整指南
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起始阶段：
下列情况不予注射： (a)最近3天患者出现呼吸道感染或其他疾病时
(b)最近3天，患者过敏症状加重，或需增加抗过敏
药物的剂量时 (c)峰值流量小于80％个人最佳值时
终止该治疗间期： (a)局部速发性反应（直径）>5 cm
(b)全身反应
注射间隔： 2周之内 → 按照时间表增加剂量
2-4周 → 剂量不变（重复上次注射剂量）
4-6周 → 剂量退1步
6-8周 → 剂量退2步
≥8周 → 重新开始
上次注射后出现局部速发性反应（30分钟内）<5 cm → 按照时间表增加剂量
5–8 cm → 重复上次注射剂量
>8 cm → 剂量退1步
上次注射后出现局部迟发性反应（第1天内）如果出现的症状给患者带来不便，则维持上次剂量不变
上次注射后出现轻微全身反应
（轻微荨麻疹、鼻炎或哮喘） 剂量退1-2步
严重全身反应 应考虑（是否）继续治疗
维持剂量阶段：
维持剂量的定义 (a)经临床研究所确定的最佳剂量
(b)个人最佳剂量（根据个人反应确定）
（起始治疗）转向维持治疗的注射时间间隔 2周（最多3周）→
4周（最多5周）→ 8周（最多10周）维持治疗
出现下列情况时不予注射 a)最近3天患者出现呼吸道感染或其他疾病时
(b)最近3天，患者过敏症状加重，或需增加抗过敏
药物的剂量时 (c)峰值气流量小于80％个人最佳值时
维持治疗阶段的注射时间间隔 ≤10周 → 剂量不变
10-12周 → 剂量减少20%
12-16周 → 剂量减少40%
≥16周 → 重新开始
上次注射后出现局部速发性反应（30分钟内） <8cm → 剂量不变
>8cm → 减少20%
上次注射后出现局部迟发性反应（第1天） 如果出现的症状给患者带来不便，则剂量减少20%
轻微全身反应 剂量减少20-40%
严重全身反应 应考虑（是否）继续治疗
维持剂量减量后的剂量增加 ≤20% → 4后恢复到总剂量并持续到第8周后
>20% → 每周注射一次直到达到维持剂量，然后 第2、4、8周注射 |
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