高剂量吸入糖皮质激素在哮喘急性发作治疗中的作用
2008/07/31
黄英 陈波利
重庆医科大学附属儿童医院呼吸中心 400014
喘是最常见的呼吸道疾病之一，其发病率不断上升。2004年发表的《全球哮喘负担》中指出，估计全球有3亿人患此病，到2025年可能增加1亿患者。仅在美国，每年大约有200万患者因急性发作到急诊室就诊[1]。全球哮喘防治指南推荐吸入糖皮质激素作为持续性哮喘患者治疗首选的长期控制用药，而对于哮喘急性发作的患者则推荐在吸入速效b2受体激动剂后未缓解者使用全身激素。这种治疗模式对无频繁急性加重者一般不会引起严重的全身效应，但对有频繁急性加重而需要频繁接受全身激素治疗的患者，尤其儿童则可能增加了发生一些潜在副反应的风险，如肾上腺皮质功能抑制、生长发育的影响、以及骨质疏松症等。为减少全身激素的应用，尽量避免发生上述全身激素应用的不良反应，近年来国内外对高剂量吸入糖皮质激素在治疗哮喘急性发作中的作用受到较多关注，已有一些相关研究报道。结果提示：对于轻中度哮喘急性发作，高剂量吸入糖皮质激素至少和全身激素同样有效，而且起效更快，安全性更高，为临床有效处理哮喘急性加重提供了更多的选择。
1.高剂量吸入糖皮质激素在哮喘急性发作中的早期疗效
糖皮质激素发挥抗炎效应首先需要通过弥散作用进入细胞内，与其失活的GR结合后，形成GR－激素复合体转运至核内，通过多种机制调节基因转录，从而发挥抗炎效应。因此，一直以来认为糖皮质激素发挥抗炎效应起效较慢。但近年的临床应用研究发现高剂量吸入糖皮质激素对于哮喘急性加重可以产生快速缓解的早期临床治疗效应。一项系统综述[2]检索分析了自1966～2006年MEDLINE，EMBASE，Cochrane对照试验登记处收录的关于急诊科应用吸入糖皮质激素早期(1～4 h)临床效应的随机对照文献（以上均有有效证据支持，剔除了真实性可疑的文献），共有17项研究符合要求，纳入分析的共性研究标准符合以下方面：(1)目标人群 ：所有研究的纳入者均具备哮喘急性加重的临床诊断，年龄范围，儿童6月～17岁、成人>18岁；(2)方法：在急诊科或等同的医疗护理机构（仅包括住院患者的研究被排除在外）；应用高剂量吸入糖皮质激素与安慰剂或与全身激素进行早期疗效比较；(3)转归：主要转归为入院率和急诊出院率；次要转归为肺功能指标和临床指标(呼气流量峰值或1秒用力呼气容积，临床症状，心率和呼吸频率，血氧饱和度，副反应)。所有测量结果来自第1～4小时的记录（在4 h之后完成的长期研究被排除在外）。分析结果数据显示在应用高剂量吸入糖皮质激素（给予3倍或3倍以上常规剂量、每次时间间隔30分，共用3～4次，持续90～120分）时表现出早期(1～2 h)的受益效应。在1h时即显示出肺功能指标和临床指标的改善，与应用安慰剂相比可显著降低入院率（OR=0.30, 95% CI 0.16～0.55）；而且应用与安慰剂和全身激素相比，高剂量吸入糖皮质激素表现出更快速的临床症状改善，明显提高早期急诊出院率，（OR=4.70, 95% CI 2.97～7.42，P=0.0001）。该项系统综显示了高剂量吸入糖皮质激素在哮喘急性发作中的早期疗效。
2.高剂量吸入糖皮质激素在轻中度哮喘急性加重中的疗效评估
糖皮质激素对达到并维持哮喘症状的控制具有肯定的疗效，不管是儿童还是成人，以及病情严重度怎样均有不同程度疗效。吸入糖皮质激素的药代动力学与全身激素相比有所不同，全身激素主要用于哮喘急性加重，而吸入糖皮质激素主要作为哮喘的长期控制药物。但近有证据显示：高剂量吸入糖皮质激素能在哮喘急性加重中产生快速疗效，尤其用于轻中度急性加重哮喘患者可以产生与全身激素同样的疗效。
一项研究中，将哮喘急性发作患儿随机分为两组，一组给予口服强的松2mg/kg（最多60mg/d），并用带瓣的压力定量气雾剂吸入器吸入安慰剂每次4吸，每天2次，7天；第2组给予9一去氟肤轻松，每次4吸（1mg）每天2次共7天，结果显示在儿童哮喘急性发作中吸入高剂量激素与口服激素同样有效，局部吸入糖皮质激素可在减轻气道黏膜肿胀和炎症方面更具优势[3]。另一项研究中，30例急性哮喘发作患者，随机分为3组，第1组吸入布地奈德4mg/d 、第2组静滴甲强龙1mg/kg/d、第3组吸入布地奈德加全身激素，在用药前及用药后7天内测肺功能及呼吸症状评分，结果第1天FEV1%在第1组和3组获明显改善，而第2组在第5天才有明显改善，第2天呼吸症状评分在第1组显著下降，其于组均在第4天才开始下降，表明高剂量吸入布地奈德对于轻中度哮喘急性发作的治疗，与全身激素相比更能有效改善呼吸道阻塞及症状，效应从第1天延续到第7天[4]。Nuhoğlu Y 等也报道了一项研究：60例急性发作哮喘儿童(已在家中规律吸人b2受体激动剂无效，但未严重到需要住院的程度)被随机分为，吸人布地奈德(1600ug／d)组和口服甲基强的松龙[1mg／(kg·d)]加中量布地奈德(800ug／d)组，两组均同时接受特布他林治疗，结果两组在 FEV、FVC、FEV 25%～75%无明显区别[5]。另一项研究纳入150例中度发作哮喘患者，随机分为3组，第1组仅吸入沙丁胺醇， 每15分钟1次，共3次；第2组先吸入沙丁胺醇1次后，于15分和30分钟各吸入500ug氟替卡松；第3组为沙丁胺醇加500mg氟替卡松同时吸入，15分钟1次，共3次，结果第3组在120 分钟时临床改善明显，较前两组有显著差异[6]。在急诊室中的观察发现，吸入布地奈德1600ug与静脉用氢化可的松2mg/kg 相比，两组患者在肺功能指数评分和最高呼气流速方面具有相似的改善，高剂量吸人布地奈德组临床效应更快并有更小的血清氢化可的松聚集[7]；另一观察发现吸人9一去氟肤轻松 (1mg／d)联合沙丁胺醇(400ug／d)与安慰剂加沙丁胺醇组比较，前者可改善PEF和 FEV 1[8]；3倍剂量吸入沙丁胺醇、异丙托溴铵及9一去氟肤轻松比仅3倍剂量吸入沙丁胺醇和异丙托溴铵FEV1改善大41%[9]，轻中度发作者早期吸入布地奈德及沙丁胺醇可以使患儿早期康复、降低入院率及复发率[10]。从急诊室出院后继续吸入布地奈得1600ug/d 共21天后自我症状改善评分高于安慰剂组,较安慰剂组显著降低复发率、减少β2受体激动剂用量[11]。缓解期小剂量吸入布地奈德，在急性发作期高剂量吸入更有助于哮喘急性发作的快速缓解以及长期控制[12]。
对于高剂量吸入糖皮质激素治疗重度哮喘急性发作的疗效也有一些循证的支持，但仍存在争议。Gustauo J Rodrigo等[13]在一个随机双盲的研究中，将106例重度发作的患者分2组，第1组接受氟替卡松(定量雾化吸人和储雾罐方式)500ug／次，每10分钟1次,共3小时；第2组静脉滴注氢化可的松500mg。两组患者均同时接受吸人沙丁胺醇和异丙托溴胺治疗。结果氟替卡松组在120分、150分、180分有更好的PEF和FEV改善(P<0．05)；还使更多的患者于90分、120分、150分达到出院标准。该研究表明了，在重度哮喘气道阻塞患者 (基线 FEV <1L)，应用氟替卡松治疗后，显示了在肺功能方面可以得到显著改善 (P=0.001)， 入院率有显著降低 (P=0.05)，说明多次序贯吸人激素在治疗重症哮喘急性发作中的有效性。 Matthews 等[14]的研究中，46例重度发作的患儿随机接受布地耐德喷雾吸入2mg，每小时1次共8次；或者口服强的松2mg/kg ,24小时重复1次，观察患者FEV1、症状变化等，24小时后吸入布地奈得组较口服强的松组FEV1明显改善，观察结果显示对于重度发作患儿，在改善肺功能和症状方面吸入布地奈得至少和口服强的松同样有效。但是Suzanne Schuh[15] 等的研究却得出了不同的结论：100名重度急性发作的患儿（FEV1低于60%预计值）都接受支气管扩张剂治疗，另外接受带瓣的压力定量气雾剂吸入氟替卡松2mg或者口服强的松 2mg/kg 。结果4小时后氟替卡松组FEV1增加了9.4+-12.5百分点, 强的松组18.9+-9.8个百 分点； 强的松组没有患儿出现FEV1下降,而氟替卡松组25%的人出现下降；氟替卡松组有16（31%）位患儿入院，而强的松组只有5位（10%）入院。显示哮喘重度发作的患儿宜用强的松治疗而不是吸入激素。Volovitzb 等[11]也认为对最严重的哮喘急性加重，气道极端收缩并充满黏液，口服激素仍然是首要选择。因此，对于高剂量吸入糖皮质激素在重度哮喘中的应用还有待更进一步的研究探讨。
3、短期高剂量吸入糖皮质激素的安全性评价
吸入糖皮质激素通过吸入过程给药．药物直接作用呼吸道，主要在支气管黏膜表面起作用，所需剂量相对较小，约10%沉积在肺里。被吞咽药物90%经过肝脏首过代谢而失活，因此全身副作用发生很少且较轻微。有研究认为长期高剂量吸人糖皮质激素对下丘脑—垂体—肾上腺轴可以产生抑制作用.Sim D．[16]对50名儿童和青少年哮喘患者的研究发现 ，每天吸人 >1000ug>6个月后，12%的患者出现肾上腺皮质功能减退。但目前还没有短期高剂量吸入糖皮质激素引起肾上腺皮质功能减退的报道。在Albert K.等[3]的研究中，27例患儿每天吸入2000ug氟替卡松共7天，无患者出现不良反应。Gustavo J. 等[9]的一项对成人哮喘急性发作的研究中，112例患者用带瓣的压力定量气雾剂吸入器每10分钟吸入1000ug 9-去氟肤轻松共3小时，未出现肾上腺抑制等全身副反应。哮喘儿童使用 >6个月的氟替卡松(>1000 g／d)对骨代谢和骨密度无明显影响[17]。此外，吸入激素对身高的影响是可逆的，短期内应用可能影响儿童的生长发育速度，但长期应用并不影响其成人身高[18]。吸入糖皮质激素局部不良反应主要有声音嘶哑、口腔念珠菌感染、咳嗽、以及口干口渴等[19]，这些症状通常是暂时的、不严重的，且容易处理，如声嘶一般减少用次或停药2～3个月后可好转，或加用贮雾器也可减少发生； 每次吸人数秒后立即清水漱口即可避免口咽部念珠菌病同时也可减少胃肠道吸收；咳嗽和口干口渴停药后可消失。
综上所述，对于轻中度哮喘急性发作，短期加大剂量吸入糖皮质激素，与全身激素相比，疗效相当或者更好，而在药物起效、安全性方面更具优势。但为了取得更好的疗效，目前还存在一些问题需要进一步研究明确，如使用哪类药品最好及其最佳剂量。而对于喷雾法目前还没有理想的方法来确定其剂量，大约有90%的喷雾可能未到达肺组织[20]，年长儿可能因为有更高的每分通气量而比年幼儿有更多的药物到达肺组织[21]。对于重度哮喘急性发作，短期吸入高剂量糖皮质激素的治疗效果还存在一定的争议，需要进一步观察研究。
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