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变应性喘息的诊断和治疗

2007/06/26

周新

上海交通大学附属第一人民医院呼吸科 200080

除了支气管哮喘外，一些变应性疾病也可以引起喘息，表现为哮喘发作。这些变应性疾病有变应性支气管肺曲霉病（Allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA）、变应性肉芽肿性血管炎和嗜酸性细胞肺炎等。本文主要对ABPA和变应性肉芽肿性血管炎作一介绍。

变应性支气管肺曲霉病

变应性支气管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)是机体对寄生于支气管内曲霉菌(主要是烟曲霉菌)产生的变态反应性炎症。该病常在患有慢性哮喘或囊性纤维化（CF）患者的基础上发生。ABPA是1952年由英国学者Hinson等人首先在哮喘患者中发现的。1968年由Patterson等报告了美国首例ABPA。过去认为ABPA是一种少见病，近年来由于血清学和影像学诊断方法的进展，ABPA的诊断率明显提高。Agarwal等最近报告在印度北部确诊的ABPA 126例。由于缺乏统一的诊断标准和标化的诊断试验，关于ABPA的发病率文献报道各异，在慢性持续性哮喘患者中发病率为1～2％，囊性纤维化患者中为2～15％。一些学者认为可将ABPA看作是哮喘的并发症。

一、发病机制

迄今为止，ABPA的发病机制尚不完全清楚。健康人由于有支气管粘膜－上皮屏障功能、粘液纤毛清除功能和肺泡巨噬细胞的吞噬作用，曲霉孢子经呼吸道吸入后即被清除，不会引起ABPA。仅特异体质者吸入曲霉孢子后才会导致ABPA。ABPA的发生也与宿主的基因表型有关。遗传学研究发现HLA-DR2和HLA-DR5基因型与易感者之间有密切关系。曲霉孢子吸入后黏附在气道上皮细胞表面或细胞之间发育生长成为菌丝。在此过程中释放蛋白水解酶和其它毒性物质，破坏气道上皮并激活上皮细胞。激活的上皮细胞释放一系列炎症前细胞因子和细胞趋化因子启动炎症反应，同时被蛋白水解酶破坏的上皮层增强了对曲霉抗原和其它变应原转运和递呈，进而诱导Th2型免疫反应，产生IL-4、IL-5、IL-13，其中IL-4和IL-13诱导B细胞产生IgE并激活肥大细胞，IL-5使嗜酸细胞脱颗粒。由特异性IgE介导的I型变态反应引起气道壁和周围组织的损害，出现支气管痉挛，腺体分泌增多，临床上表现为喘息、咳痰。

此外抗原持续存在气道诱发了局部炎症，形成黏液栓，导致中心性支气管扩张，嗜酸细胞分泌多种致纤维化因子以及特异性IgG介导的Ⅲ型变态反应引起气道重构，最终致肺纤维化。

二、病理学特征

ABPA的病理改变早期主要表现为支气管壁大量单核细胞和嗜酸性细胞浸润，但不发生组织侵袭。以后出现黏液嵌塞、中心性支气管扩张和嗜酸细胞性肺炎，进一步发展为慢性细支气管炎和非干酪性支气管肉芽肿，晚期则出现广泛肺纤维化。

三、临床表现

1、症状和体征

ABPA以儿童与青年人多发，患者常有哮喘或其他过敏性疾病史，儿童期间容易发病，糖皮质激素依赖的哮喘患者也易发生。临床可表现为急性或慢性过程。本病临床最常见症状为喘息，急性发作时可有发热、咳嗽、头痛、全身不适、咳白色或粘液泡沫痰，可有金棕色或墨绿色胶胨样痰栓，部分患者出现咳血。慢性期除有肺纤维化导致的呼吸困难、全身乏力和紫绀等症状外，还可出现支气管扩张合并感染的症状。体检时两肺可闻及哮鸣音，病程长的有肺气肿征象、杵状指(趾)和持续发绀等表现。

2、影像学改变

急性期的肺浸润可呈一过性、持续性，以肺上叶为多见。一过性改变主要为肺浸润、粘液填塞、或病变气道内的分泌物所致，表现为牙膏征、双轨征和手套征。慢性期可表现为永久性改变，包括中心性支气管扩张，常为近端支气管呈柱状或囊状扩张，远端支气管可正常，这种特征性的中心性支气管扩张对诊断ABPA有重要意义。后期改变可有空腔形成、局限性肺气肿、上叶肺不张以及肺纤维化等表现。

3、肺功能改变

急性期肺功能表现为可逆性阻塞性通气功能障碍，慢性期则表现为混合性通气功能障碍和弥散功能降低。

4、实验室检查

ABPA患者痰液检查涂片可发现曲霉菌菌丝，培养曲霉菌生长。但是大部分ABPA患者痰培养曲霉菌呈阴性。外周血嗜酸性细胞增高。血清总IgE水平升高>1000ng／mL。血清抗烟曲霉沉淀抗体90％以上患者可呈阳性反应。血清特异性抗烟曲霉IgE、IgG抗体增高2倍以上有临床意义，可视为疾病活动的敏感指标。

四、诊断标准

    Greenberger和Patternson界定的ABPA诊断标准为：
    1、支气管哮喘；
    2、存在或以前曾有肺部浸润；

3、中心性支气管扩张；

4、外周血嗜酸性细胞增多（1000/mm³）；

    5、烟曲霉变应原速发性皮肤试验阴性；
    6、烟曲霉变应原沉淀抗体阳性；
    7、血清抗曲霉特异性IgE、IgG抗体增高；

8、血清总IgE浓度增高（＞1000ng/ml）。上述第6、7、8条指标阳性则可定为ABPA的血清学诊断。

烟曲霉皮试阳性是诊断ABPA的必要条件。若皮试阴性，则可以排除ABPA。皮试包括皮肤点刺试验和皮内试验，组胺作为阳性对照，生理盐水为阴性对照。皮肤点刺试验敏感性稍差但安全性好。先进行皮肤点刺试验，若阴性再进行皮内试验，仍然阴性者则可排除ABPA。皮试阳性则应进一步作血清学检查。诊断未明的可疑患者6～12月后或症状发作时再次进行血清学检测。诊断尚有疑问时不必急于治疗。

根据患者是否出现支气管扩张将ABPA分为两个亚型：即有支气管扩张的ABPA（ABPA-CB）和无中心性支气管扩张的ABPA，称为ABPA一血清阳性型（ABPA-S）。

五、临床分期

为了指导ABPA的治疗，将ABPA的临床病程分为5期，但每个病例的分期可能并不十分清晰，也并非所有患者都要经过5期的临床病程。

第I期（急性期）：主要特点为哮喘发作症状，IgE水平显著升高，嗜酸性细胞增多，肺部浸润影，血清IgE—Af和IgG—Af阳性。个别病例可无哮喘。此期诊断的病例极少。

第II期（缓解期）：哮喘症状靠支气管扩张剂及吸入糖皮质激素可控制。血清IgE水平降低但未恢复正常，无嗜酸性细胞增多，X线胸片正常，血清IgE—Af和IgG-Af无明显升高或轻度升高。患者以往若未得到诊断，此期发现仍较困难。

第Ⅲ期(加重期)：只有以往确诊的患者通过检查才可能明确。多数患者表现为急性发作症状，部分患者复发是无症状的，仅出现血清总IgE的升高2倍以上或肺部出现新的浸润影，因此该期需密切监测。

第Ⅳ期(激素依赖的哮喘期)：表现为激素依赖型哮喘，哮喘症状必须靠口服糖皮质激素才能控制，激素减量时哮喘加重，即使哮喘缓解也难以停药。血清IgE水平升高或正常。通常X线没有肺部浸润影，但少数患者胸片表现多样性，可伴有中心性支气管扩张。绝大部分病例在此期得到诊断。

第V期(肺间质纤维化期)：临床表现为肺纤维化的症状，可有胸闷，气急，呼吸困难，发绀和呼吸衰竭，可见杵状指。患者血清学检查可有或缺乏活动期的表现。常现不可逆性的肺损害，预后较差。

六、与真菌致敏的严重哮喘区别

真菌孢子作为变应原吸入后可使哮喘发作，或导致慢性持续性哮喘，真菌包括链格孢菌、曲霉菌、枝孢菌和青霉菌等。许多作者将此称为真菌致敏的严重哮喘（severe asthma with fungal sensitisation，SAFS）。SAFS与ABPA的临床表现与实验室检查有些相似之处，但又有许多不同，Denning等将两者的临床特征总结为表1。关于SAFS与ABPA之间的关系，目前尚不清楚，包括基因表型等还需作深入研究。

表1 ABPA和SAFS的临床和实验室检查特征

	ABPA	SAFS
临床特征
哮喘	任何程度	重度
肺部浸润	+,激素治疗后吸收	-
嗜酸性细胞增多	+	+/-
中心性支气管扩张	+,早期可阴性	-
厚痰栓	+，常见	未知
慢性鼻炎	偶尔	时有
真菌学特征
曲霉沉淀素抗体(2倍于哮喘对照组)	+，几乎所有患者	-
抗曲霉IgG抗体(2倍于哮喘对照组)	+	-
曲霉点刺皮试(>3mm)	+	+/-
其他真菌皮试(>3mm)	-	+/-
血清IgE>1000IU/mL	+ (有时仅>500IU/mL，尤其使用糖皮质激素)	- (<1000IU/mL)
曲霉特异性放射过敏原吸附试验	+	+/-
其他真菌放射过敏原吸附试验	-	+/-
气道烟曲霉菌定植	+	未知

七、治疗

1、糖皮质激素

目前仍认为口服糖皮质激素是ABPA的基本治疗药物。治疗目标是抑制炎症反应和机体对曲霉菌抗原发生的免疫反应。在急性期应用糖皮质激素可以迅速缓解哮喘症状，降低血清IgE水平，清除肺部浸润阴影，防止病情加重。但单纯IgE升高而全身情况良好者可不必采用激素治疗。有肺浸润的I和III期的患者对糖皮质激素有效，常在1～2个月后肺浸润完全消失，呼吸道症状缓解。6周后血清总IgE可下降至少35％。但多数患者血清总IgE是很难恢复到正常的。

ABPA的治疗取决于患者的分期，对于急性期(I期)患者，泼尼松0.5mg／kg·d持续4～6周至肺浸润影吸收、哮喘症状控制、血清总IgE降低，疾病进入缓解期，然后糖皮质激素改为隔日疗法，并逐渐减量，直至停用。对于缓解期(II期)患者，患者可稳定数月至数年，但会有发作，表现为血清总IgE升高、临床症状复发、X线出现肺浸润影以及外周血嗜酸性细胞增加，此时需要短程糖皮质激素疗法。对于Ⅳ期患者，需长期应用糖皮质激素控制哮喘，通常应用较低的糖皮质激素剂量的隔日疗法。对于第V期患者，则不需要使用大剂量糖皮质激素，治疗原则为控制感染与对症疗法。

目前，激素治疗方案尚不统一，Greenberger等提出的方案为：开始用泼尼松0.5mg/kg，每日1次，共2周；继以0.5mg/kg/d，隔日1次，共6～8周，然后试行减量，一般为每2周减5～l0 mg，直至停药。

需注意的是，糖皮质激素不能长期大量应用，通常应用2个月后开始减量至最低维持量，甚至停用。如患者持续6个月未再出现ABPA发作，说明患者已进入缓解期。而患者因哮喘需持续应用糖皮质激素治疗则表明患者进入Ⅳ期。

2、抗真菌药物

气道内曲霉菌的持续存在与ABPA的发生、发展密切相关，使用抗曲霉菌的药物治疗可以清除或者减少支气管内定植的曲霉菌，减轻免疫反应，缓解哮喘症状，并能减少糖皮质激素的用量。伊曲康唑可以抑制皮质激素在肝脏的代谢，增加激素的作用。Salez等报道，采用伊曲康唑治疗l4例ABPA，单用激素治疗，ABPA加重平均为2.4±0.2次／年，4例加重≥3次／年。联合伊曲康唑口服200mg，每日1次，共1年，临床症状显著改善，ABPA加重降至0.9±0.4次／年(P<0.01)。平均口服激素剂量从22.0±3.3mg／d减少至6.5±2.3mg／d，伊曲康唑结束治疗时停止口服激素7例。伊曲康唑治疗期间肺功能显著改善，FEV1从1433±185ml增加至1785±246ml(P<0．01)；血液嗜酸性细胞、血清抗烟曲霉沉淀素抗体显著降低，但特异性IgE水平无明显改变。Salez认为伊曲康唑能有效地预防并控制ABPA急性加重，减少或停用口服激素。但伊曲康唑治疗ABPA的疗程及远期疗效，尚有待于进一步研究。

Wark等对29例稳定期ABPA患者用伊曲康唑与安慰剂进行对照研究，治疗组15例，用伊曲康唑400mg/日，对照组14例，连续16周。治疗结果，治疗组每周痰液嗜酸性细胞减少35%，对照组无减少（P＜0.1）；治疗组痰液嗜酸细胞阳离子蛋白每周减少42%，对照组减少23%（P＜0.1）；治疗组血清IgE降低（310 IU/ml），对照组增加（18 IU/ml）；治疗组烟曲霉特异性IgG降低（15.4 IU/ml），对照组增加（3.7 IU/ml，P=0.3）。与对照组相比，治疗组急性加重明显减少，P=0.03。结果表明伊曲康唑作为ABPA的辅助治疗是有效的。

    Stevents等报告了55例皮质激素依赖的ABPA患者用口服伊曲康唑和安慰剂治疗的多中心临床研究结果。治疗分为二期:
    第一期为双盲、随机、对照试验，伊曲康唑组使用200mg，每日2次，共16周。
    第二期为开放期，两组患者均用伊曲康唑治疗，每日200mg，共16周。研究中界定的改善标准为：皮质激素减少50%或以上；血清总IgE降低25%以上；加上至少以下一项指标：运动耐量至少增加25%以上；5项肺功能指标至少有1例改善25%；肺部浸润影吸收，不出现新的肺部浸润影。结果表明第一期治疗后伊曲康唑组和安慰剂组的改善率分别为46%（13/28）和19%（3/27），P=0.04，两组有显著差异，两组的不良事件发生率相似。开放期治疗后，在双盲期没有得到改善的33例中有12例（36%）改善，在双盲期治疗得到改善的患者中无1例复发。本研究结果表明激素依赖的ABPA患者加用伊曲康唑治疗后可以减少气道内曲霉菌定植，改善病情，而没有增加药物毒性。

近年来三唑类抗真菌新药伏立康唑的上市，为治疗ABPA带来了一种新的抗真菌药物治疗选择。伏立康唑口服后生物利用度较伊曲康唑更高，可达到95%。目前伏立康唑主要用于侵袭性曲霉病的治疗，用于ABPA的临床研究文献报道较少，有关伏立康唑的疗效、安全性等还需要在临床上进一步研究。

八、随访

经过积极的治疗后，若病情好转应继续长期随访。X线胸片检查肺浸润阴影吸收后每4个月1次进行随访，共2年，以后每6个月1次共2年。此后若无急性加重，每年检查1次。每月测定IgE，其浓度应在治疗后l～2个月开始降低，6个月后渐趋平稳。IgE水平升高2～3倍常为疾病复发的前兆，应立刻进行X线胸片检查。若胸片发现肺浸润影应给予激素治疗。若未出现阴影则可继续观察。2年无复发者，IgE测定可改为每2个月1次。肺功能测定每年1次。不少患者可能发生激素依赖型哮喘而需要长期口服激素治疗。此外，ABPA在长期缓解后仍有可能再度复发。

变应性肉芽肿性血管炎

变应性肉芽肿性血管炎是一种以哮喘、过敏性鼻炎、嗜酸性细胞增多和全身性血管炎为特征的少见疾病。本病由病理学家Churg和Strauss于1951年首先报道，因此又称之为Churg-Strauss综合征。最初他们观察到13例哮喘患者在临床上均有发热、嗜酸性细胞增多和血管异常，结果仅2例存活，11例死亡。这些病例都具有以下三项主要的组织学改变：

1. 坏死性血管炎；

2. 嗜酸性细胞组织浸润；
3. 血管外肉芽肿。

一、流行病学

自Churg和Strauss的论文发表后，又有一些临床病例报道相继发表，但病例数较少。至1988年世界文献报道本病仅142例。九十年代后随着人们对本病的认识及诊断技术的不断提高，变应性肉芽肿性血管炎的发现率才逐渐增多。1995年根据一些国家的流行病学研究估计本病的发病率在英国为2.4/百万；挪威1.3/10万；德国1/百万。国内文献已见有数例报道，笔者亦曾遇见1例。本病的发病年龄7～69岁，首发症状为20～40岁之间，男性稍多。

二、病因和发病机制

变应性肉芽肿性血管炎的病因和发病机制尚不明确，有以下几种学说。60%的变应性肉芽肿性血管炎患者可检测到核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（p-ANCA），其主要是抗髓过氧化物酶（MPO）。MPO-ANCAs是如何参与变应性肉芽肿性血管炎发病的机制，以及其滴度与疾病活动的相关性尚不明确。MPO-ANCAs也可在以下一些疾病中检测到：特发性新月体肾小球肾炎、结节性多动脉炎和显微镜下多动脉炎。有人提出抗MPO抗体免疫球蛋白的亚型IgG₁和IgG₃可能与中性粒细胞MPO Fc受体交联，导致中性粒细胞活化并损伤内皮细胞。Minami等描述了一位伴有新月体肾小球肾炎的变应性肉芽肿性血管炎的病人，其MPO-ANCA水平明显增高，在应用激素治疗后临床症状减轻，MPO-ANCA水平也随之降低。

Schmitt等研究了16例变应性肉芽肿性血管炎患者活动期和非活动期的血清学标记物。活动期患者的ECP、sIL-2R和可溶性血栓调节素相对于恢复期均明显增高。可溶性血栓调节素是内皮细胞损伤的主要标记，与sIL-2R紧密相关，缓释期sIL-2R增高（>1000U/ml）则与疾病复发有关。同样Shiota等描述了一位患者的血清IL-5水平与其变应性肉芽肿性血管炎活动相关。应用强的松治疗后嗜酸性细胞计数下降，临床症状改善，IL-5水平恢复正常。因而提出IL-5可能作为催化剂参与了嗜酸性细胞的感染、迁移、浸润和脱颗粒。

也有人提出免疫病理学机制。Gullevin等研究了96名变应性肉芽肿性血管炎患者，脱敏（47%）、中断治疗（27%）及疫苗接种（13%）是血管炎的三个主要的触发因素。因此，建议不稳定和严重哮喘患者在接种和脱敏治疗时应严格注意。也有报道吸入抗原在变应性肉芽肿性血管炎的发病机制中的作用。Gullevin等描述了一位患者，其三次变应性肉芽肿性血管炎发作均与鸽子接触有关，且其肺活检标本显示放线菌。另一报道，30%患者在变态反应低敏期后出现血管炎。Lanham等指出Ⅲ型超敏反应触发哮喘引起循环免疫复合物增加，后者不仅触发支气管受体而且可全身播散，导致血管炎的发生。尽管IgE增高非变应性肉芽肿性血管炎特有，但其明显与血管炎相关。在实验动物模型中，IgE介导的血管活性胺释放加重了免疫复合物介导的血管炎。

对于药物诱导的变应性肉芽肿性血管炎缺乏统一的认识。个别报道记载了其与雌激素替代治疗、可卡因、大环内酯类等药物的关系。也有报道肉芽肿性脉管炎和坏死性血管炎在应用别嘌呤醇、双克、卡马西平、苯妥因和奎宁时出现。

应用白三烯拮抗剂能否诱发变应性肉芽肿性血管炎尚存在争议。在扎鲁司特（zafirlukast）1996年批准上市后，一些文献报道该药可诱导哮喘患者发生变应性肉芽肿性血管炎。Zafirlukast、montelukast、pranlukast通过受体拮抗作用阻断白三烯的效应。而zileiuton是通过抑制5-脂氧化酶阻止白三烯的生物合成。

Wechsler等描述了8名激素依赖性哮喘患者，均在糖皮质激素减量并首次应用zafirlukast 3天到3月时出现变应性肉芽肿性血管炎。所有患者均在复用激素并停用zafirlukast后好转。一种解释是对zafirlukast的变态反应导致了血管炎症反应。然而，在一个6200名哮喘患者参加的临床试验中，并无这种并发症报道。

有关在激素停药或减量过程中应用白三烯拮抗剂时出现变应性肉芽肿性血管炎发作的一些病例报道支持白三烯拮抗剂与变应性肉芽肿性血管炎可能存在因果关系。Katz等报道了一例53岁的非激素依赖性哮喘女性患者，在其应用Zafirlukast治疗两月内出现显性的变应性肉芽肿性血管炎发作。患者出现明显的关节痛、斑丘疹，在应用大剂量激素并终止Zafirlukast治疗48小时后嗜酸性细胞增多迅速缓解。Green等报道了两名非激素依赖性哮喘患者，在开始Zafirlukast治疗５～８月后出现典型的变应性肉芽肿性血管炎表现。Knoell等报道了一例47岁的非激素依赖性男性哮喘患者，在开始Zafirlukast治疗１月后出现典型的斑丘疹、鼻窦炎、关节痛和嗜酸性细胞增多。在使用大剂量激素并停止Zafirlukast治疗后，病情明显改善。其在应用强的松治疗５个月后停用激素，但在停药后１周内再次出现嗜酸性细胞增多和肺浸润复发。

另一种解释这种因果关系的理论是，激素撤药时可能未能掩盖潜在的基础嗜酸性细胞浸润异常。在伴有过敏反应性气道疾病患者，激素减量或撤药即可引发潜在的炎症过程，白三烯拮抗剂可加重这一情况。Wechscler等报道，在未使用任何白三烯拮抗剂治疗，许多患者在激素应用１年后的减量过程中出现变应性肉芽肿性血管炎的表现。Churg报道了４名激素依赖性的哮喘患者在激素减量或中断治疗时出现变应性肉芽肿性血管炎发生，而这些患者均未使用白三烯受体拮抗剂。作者认为，这些患者变应性肉芽肿性血管炎的症状完全或部分被激素治疗所抑制，虽然激素治疗的初衷是控制哮喘。Bili等也报道了7名类似患者，伴有完全或部分的变应性肉芽肿性血管炎表现。也有人报道在中断吸入激素治疗，而未使用白三烯拮抗剂时，哮喘患者出现变应性肉芽肿性血管炎。

三、病理

变应性肉芽肿性血管炎的病理特点为嗜酸性细胞组织浸润；血管外肉芽肿和坏死性血管炎。各病理特征可单独出现或同时存在，且分布广泛，在许多器官均可发生。尽管中动脉也有累及，典型表现为坏死性血管炎引起的小动脉节段性损害。血管壁可见嗜酸性细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润，常见有纤维素样坏死。肉芽肿可发生在心、肝、肺、肾和皮下等脏器，这种坏死性肉芽肿结节的特征是以变性的胶原、嗜酸性细胞为核心，周围有呈放射状排列的巨噬细胞及巨细胞。

四、临床表现

变应性肉芽肿性血管炎的临床表现根据血管炎累及的器官不同。其临床表现也不一，可分为呼吸道、肺部表现、和肺外表现。变应性肉芽肿性血管炎患者常同时主诉发热、不适、纳差和体重减轻。Guillevin等对96例变应性肉芽肿性血管炎患者进行回顾性研究表明，71％的患者有快速明显的体重减轻，57％的患者体温超过38℃达2周以上。

变应性肉芽肿性血管炎的呼吸系统表现主要为，70%以上患者有过敏性鼻炎、鼻息肉、副鼻窦炎和哮喘的临床表现，哮喘轻重程度与血管炎活动程度无关，哮喘可先于或与血管炎同时出现。70%以上患者有肺实质的损害，主要表现为浸润性肺病变，也可表现为结节病变、产生肺梗塞和胸腔积液，胸水中可见大量嗜酸性细胞。广泛的肺部浸润性病变也可能为弥漫性肺泡出血所致。

变应性肉芽肿性血管炎的肺外表现，即系统性血管炎累及全身各脏器的表现。其中以神经、肌肉及皮肤受损为最常见，约占80%以上，表现为多发性单神经炎、肌痛、肌萎缩、皮肤红斑、紫癜和皮下结节等。也可以有中枢神经系统受累表现包括惊厥、昏迷、恍惚和脑梗塞。脑梗塞是本病致残和致死的主要原因，其发生机制为脑血管炎、高血压、血栓形成和心源性血栓等。在颅神经病变中最常见的是缺血性视神经炎。国内于丽等报告４例变应性肉芽肿性血管炎患者均有神经、肌肉和皮肤受损表现。心血管系统累及主要为心包炎、心包积液、心律失常、传导阻滞、心机梗塞、高血压和心力衰竭等。Lanham回顾50例已知死因的变应性肉芽肿性血管炎中有近一半患者死于心力衰竭和／或心肌梗塞。消化系统主要表现为嗜酸性细胞增多性胃肠炎和坏死性血管炎。临床表现为腹痛、腹泻、腹水、血便、肝肿大，也有报道发生小肠坏死、溃疡和穿孔等。结肠炎也是本病特征之一，在临床上类似溃疡性结肠炎，活检标本可见黏膜下嗜酸性细胞浸润和坏死性肉芽肿。泌尿系统典型病变为局灶性肾小球肾炎和伴有肉芽肿性结节的坏死性血管炎。临床上可有血尿、蛋白尿、肾功能损害等。感觉器官的眼结膜浸润、角膜溃疡、视网膜梗塞、失明、听觉丧失等。此外在临床上还可有关节痛、贫血和淋巴结肿大等症状。

五、实验室检查和其他检查

变应性肉芽肿性血管炎的实验室检查表明外周血嗜酸性细胞增多，可达80%以上，嗜酸性细胞绝对计数>1.5x10⁹/L。血清ECP可明显增高。血沉增快，IgE明显增高，IgA、IgG、IgM亦可增高。约半数患者类风湿因子可呈阳性，但抗核抗体阳性者较少见。少数患者pANCA可呈阳性。在细胞因子方面IL-5、肿瘤坏死因子和IL-10可显著增高。

胸部Ｘ线检查可见两肺多发的实变影，好发于肺下叶，呈斑片状、云雾状阴影。支气管型增厚影；肺门淋巴结增大；心脏扩大等。胸部CT表现为肺下叶、胸膜下两肺斑片状毛玻璃影；叶间裂增厚影；支气管壁增厚影；胸膜增厚、胸腔积液、心包积液、肺门淋巴结肿大和心脏扩大等。

受累组织活检标本可见嗜酸性细胞浸润、肉芽肿性血管炎和坏死性血管炎等特征性病变改变。

六、诊断与鉴别诊断

变应性肉芽肿性血管炎的诊断主要依靠临床症状、高嗜酸性细胞血症和全身性血管炎的组织学改变。Lanham提出诊断本病的三个标准：
１. 支气管哮喘；

２. 外周血嗜酸性细胞计数>1.5 x10⁹/L；

    ３. 累及两个或更多肺外器官的全身性血管炎。1990年美国风湿病学会基于对20例变应性肉芽肿性血管炎患者的观察，制定了两套变应性肉芽肿性血管炎与其他血管炎相区别的诊断方案。在第一套具有高度特异性和传统格式的诊断方案中，描述了以下６条标准：
    1. 哮喘；
    2. 周围嗜酸性细胞增多，白细胞分类计数>10%；

    3. 多发性单神经病变；
    4. 副鼻窦病变；
    5. 非固定性肺浸润；

6. 活检证实血管外嗜酸性细胞增多。满足以4条或以上，即可诊断为变应性肉芽肿性血管炎。结果敏感性为85%，特异性为99.7%。另一套方案更为灵敏，包括需同时满足的3条标准：
1. 哮喘；

2. 周围嗜酸性细胞增多，白细胞分类计数>10%；

3. 除哮喘和药敏外的过敏史。这一方案的敏感性为95%而特异性为99.2%。

变应性肉芽肿性血管炎须与以下一些血管炎、肉芽肿疾病和嗜酸性细胞增多症疾病作鉴别诊断：

韦格内肉芽肿也是一种坏死性肉芽肿血管炎，绝大多数患者有上呼吸道和肺部病变，并伴有肾小球破坏的坏死性肾小球肾炎，IgＥ也可增高。但胞浆型ANCA(c-ANCA)呈阳性。韦格内肉芽肿患者上呼吸道内有溃疡形成，肺内为破坏性病变，可见结节性、空腔性病变特征。临床上无变应性基础表现，如哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹等，嗜酸性细胞不增多。韦格内肉芽肿与变应性肉芽肿性血管炎的病理特征不同。韦格内肉芽肿对环磷酰胺治疗反应比糖皮质激素好。

结节性多动脉炎是一种原因不明的全身性血管炎疾病，其病变广泛，可累及机体任何部位，而肺部累及相对较少。结节性多动脉炎在临床上可表现有哮喘，有时易误诊为变应性肉芽肿性血管炎。结节性多动脉炎的病理特点是以累及中、小动脉为主，血管壁主要为中性粒细胞浸润，后期常导致血栓形成、缺血、梗塞和形成微小动脉瘤。80%患者有肾脏损害，其次为心脏和胃肠道病变，皮肤损害仅占5～15%。约71%患者HBsAg阳性，有人认为乙肝病毒抗原是引起结节性多动脉炎的病因之一，有时结节性多动脉炎可与变应性肉芽肿性血管炎同时存在，则称之为重叠综合症。

结节病是一种肉芽肿疾病，肉芽肿的特征是由上皮样细胞、偶见郎罕巨细胞组成的非干酪型肉芽肿。可伴有外周血嗜酸性细胞增多，尽管结节病时肺部病变是主要特征，但临床上罕见有哮喘和血管炎的表现。

变应性支气管肺曲霉菌病类似变应性肉芽肿性血管炎，临床上可有哮喘、肺部浸润、外周血嗜酸性细胞增多和IgE增高等表现。患者咯棕褐色痰栓或支气管管型，胸片示有中心型支气管扩张。做血清沉淀抗体和曲霉菌抗原皮试等可呈阳性，痰中可找到曲霉菌。临床上不伴有全身性血管炎的表现。

Loeffler综合征是一种自限性疾病，病程一般不超过４周，患者可有血嗜酸性细胞增多，偶有哮喘。胸部Ｘ线常在上肺野表现为一过性密度增高阴影，几周后迅速好转。本病亦无全身性血管炎的表现。

七、治疗

变应性肉芽肿性血管炎的治疗主要用糖皮质激素，其临床反应较好，过敏症状、嗜酸性细胞增多以及血管炎很快可得到改善，对于多脏器累及的患者，如急性肾衰、呼吸困难应静脉应用大剂量甲基强的松龙（1g）治疗３天。对于常见的未危及生命的发作则需每日口服40～60mg强的松，直至症状完全消失后再逐渐减量，并继续维持治疗１年左右。对大剂量皮质激素治疗反应较差的患者，可加用免疫抑制剂治疗，如环磷酰胺、硫唑嘌呤，或两者合用，且疗程也不应少于１年。也有报道用血浆置换疗法治疗本病取得了较好的效果，但一般不推荐作为治疗本病的方法。在临床上可监测嗜酸性细胞计数来评价治疗效果。除了积极治疗变应性肉芽肿性血管炎的全身性血管炎症状以外，对本病的其他一些症状如哮喘、周围神经病变的治疗亦不容忽视。

八、预后

大多数变应性肉芽肿性血管炎患者经治疗后预后较好，治疗后的５年生存率可达62～79%。Guillevin等通过对96例患者的多因素分析发现心肌和胃肠道严重受累与预后不良和死亡密切相关。单因素分析显示，蛋白尿（≥１g／d）和哮喘－血管炎发病间隔时间短与预后不良有关。无肾功能不全、胃肠道、心脏累及的患者绝大多数可长期存活。

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