哮喘治疗的新药和新疗法进展
2007/06/26
王长征
第三军医大学新桥医院呼吸内科研究所 (重庆 400037)
吸入性激素（ICS）是目前治疗哮喘最有效的药物，已成为哮喘长期治疗的一线药物。ICS的药理作用在于呼吸道局部的抗炎活性。但是至少从理论上将，ICS还不能治愈哮喘，而且对中-重度持续哮喘也不能很好的控制症状，需要联合应用长效β2激动剂等二线哮喘治疗药物。即使这样仍有部分“难治性”哮喘得不到有效的控制。从药代学和药效学的角度看，目前的ICS仍不甚理想。在GINA推荐的中-大剂量范围内，它们的量效曲线过于平坦。即增加ICS的剂量，但疗效增加非常有限。相反，剂量和全身作用的曲线则较为陡峭。使用中等剂量ICS即会产生一定的肾上腺皮质功能抑制等全身性作用。而长期使用大剂量ICS全身性作用会更加明显。所以，发展新型的治疗药物和方法，进一步的改善我们目前的治疗仍是今后的努力方向。
一、新型ICS
1、糠酸莫米松（mometasone furoate，MF）：是近年由先灵葆雅公司推出的新型ICS，其甾核母体环结构与丙酸倍氯米松相似，区别在D环上用糠酸酯基团取代BDP的二丙酸结构，是目前抗炎活性最强的ICS之一。MF的抗炎活性超过BUD，与FP大致相等或稍强。Bousquet等报道用MF治疗中度持续哮喘，400 μg/d剂量疗效甚至优于BUP 800 μg/d。而且，MF每日1次用药200～400μg/d对轻-中度哮喘有较好的疗效。
MF的剂量疗效关系研究显示，MF 400 μg/d较200 μg/d有疗效更好的趋势，但800μg/d与400 μg/d比较并无更好的疗效表现。所以，文献推荐对中度持续哮喘400 μg/d是较理想的剂量。在安全性方面，有报道MF的全身生物利用度<1%，即使应用大剂量MF（800 μg，bid），其对下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）的抑制作用也较轻微，明显低于FP 880μg，bid ，以及泼尼松10 mg，qd。但也有文献报道MF 800 μg，bid治疗哮喘患者28 d后，与安慰剂比较24 h血清皮质醇浓度下降20～30%，具有统计学的显著差异，提示大剂量MF仍可造成HPA轴的抑制。
研究显示MF的绝对生物利用度约11%，与FP17%的生物利用度相近。由于MF上市时间不长，MF治疗哮喘的安全性和有效性仍有待更多的深入研究。
2、环索奈德（Ciclesonide，CIC） 大多数ICS即是其活性形式，当吸入给药时可能残存相当部分的药物在口腔和咽喉部，这些残存的药物就可能产生局部的副作用，并并且这些残存的药物经吞咽进入胃肠道，可以吸收进入血循环。能减少以上危险的药物就是所谓“前体药”（pro-drug），它的原型几乎没有药物活性，只要经吸入到达肺内后，在肺内代谢才成为有活性的药物形式。
近年问世的环索奈德是一种前体药，吸入肺内后，在酯酶作用下，C21位上异丁酸断裂后生成去异丁酰基环索奈德（des-CIC）。后者对激素受体的结合力是前体的100倍，是其主要的活性形式。而且CIC气雾剂的颗粒小,在咽喉部的沉降率低，在肺内的沉降率可高达约50%。在肺内的des-CIC最终也会被吸收进入血循环，des-CIC与血浆蛋白高度结合，游离态<1%。从肺部进入血浆的des-CIC迅速在肝脏代谢，血浆半率期仅为3.5小时。这样des-CIC的全身性作用就比较小。因此，CIC是近年问世的药代动力学较为优良的ICS，代表了新的ICS开发的方向。临床应用的研究显示，CIC的临床疗效与氟替卡松、布地奈德相似。但目前有关研究的样本量小其说服力不足，尤其是与现有ICS有效性和安全性的比较仍有待更深入的研究。
二、单抗类
1、Omalizumab (商品名：Xolair,) 是由美国Genentech、瑞士诺华公司和美国Tanox公司共同开发的一种人源化的抗IgE单克隆抗体，已被美国、澳大利亚等国批准用于经吸入激素治疗控制不佳的持续性过敏性哮喘。Omalizumab重组的人IgG1单克隆抗体，它与IgE的结合位点正好是IgE与IgE受体的高亲和力结合位点FcεRI。 IgE的特异性受体有两类，即FcεRI和FcεRII（CD23）。前者存在于肥大细胞和嗜碱性细胞膜上；后者分布于B细胞、单核/巨噬细胞、嗜酸性细胞等。当吸入性过敏原进入体内后与IgE、肥大细胞三者结合，使肥大细胞活化、脱颗粒，引起I型变态反应。当Omalizumab与IgE的FcεRI位点结合后，IgE不能再与效应细胞结合，从而阻断I型变态反应。
研究显示，注射Omalizumab后24hr，血清中IgE水平较基线降低90%。而且经一段时间治疗后肥大细胞等效应细胞的FcεR表达也随之降低。这样可以有效地减少变应原导致的哮喘加重。多中心的临床试验表明，Omalizumab可以显著地改善哮喘症状、减少激素用量、减少哮喘急性加重。
主要副作用：美国FDA曾对Omalizumab使用后的不良反应和患肿瘤的风险进行了评估，发现接受Omalizumab治疗患者患肿瘤的风险高于安慰剂对照（0.5%[20 of 4127] vs.0.2%[5 of 2236]）。而且这只是观察1年的结果，更长时间使用的风险还没有资料。所以，在Omalizumab与肿瘤发生的关系尚没完全阐明时，对有肿瘤病史或明显肿瘤家族史的患者需谨慎使用。过敏反应是使用Omalizumab的另一需要关注的问题。虽然Omalizumab的作用与IgE结合，防止IgE介导的过敏反应。但是，Omalizumab不能阻断已经结合效应细胞的IgE所引起的过敏反应。在应用Omalizumab使也有少数患者发生过敏反应的报道。此外，常见的不良反应还有皮疹、腹泻、恶心、呕吐、鼻衄、月经过多等。
2、抗肿瘤坏死因子（TNF）-a单抗 TNF-a是许多与中性粒细胞相关的慢性炎症性疾病的治疗靶点，如风湿性关节炎、脊柱炎、Crohn病。这些疾病都有体内TNF-a水平升高，经抗TNF-a治疗有效。虽然哮喘是一种以嗜酸性细胞增多为主的疾病。但也研究发现TNF-a的基因表型与哮喘相关。哮喘患者体内有TNF-a水平的升高，吸入TNF-a可导致诱导痰中性粒细胞增多和气道反应性升高。已有多种抗TNF-a治疗的产品，如 Infliximab (Remicade)）是一种重组的人-鼠嵌合性的单克隆抗体，它可以特异性地结合和中和可溶性的TNF-a以及它的膜结合前体。Humiraw (adalimumab)是人源化的单克隆抗体。 Enbrelw (etanercept)为IgG融合蛋白是可溶性的TNF p75受体能与特异性地与TNF-a结合。
临床试验的结果显示，对体内TNF-a水平升高的哮喘患者、甚至是难治性哮喘经抗TNF-a治疗可以显著地改善哮喘症状和肺功能，降低气道反应性。
三、 支气管热成型（Bronchial Thermoplasty）治疗
气道重塑是慢性哮喘的重要特征之一。而支气管平滑肌的增生、肥厚是气道重塑的重要病理改变。哮喘患者支气管平滑肌的肥厚导致支气管腔的狭窄、气流受限和气道反应性增高。支气管热成型的目的在于通过向支气管壁释放射频能量，加热支气管壁，减轻平滑肌的肥厚。
热成型治疗针对从主支气管到3mm的远端支气管，用Alair 系统共进行3次治疗，每次间隔3周。治疗时患者给予全身麻醉和镇静。
对中-重度哮喘患者热成型治疗能降低气道反应性、增加气流流速，并至少保持1年。在治疗后的1年内，哮喘症状和生活质量有明显改善，减少哮喘用药、PEF改善。支气管热成型治疗的机制似乎不能完全用减少平滑肌体积来解释。热成型治疗还可以改变支气管上皮、粘液腺、神经、微血管的特性和修饰气道炎症。
患者都可以较好的耐受热成型治疗，主要的不良反应与哮喘患者行纤支镜相同，多发生在术后1周。常可以自行缓解或增加哮喘药物、抗生素治疗后好转。BT后2年长期的追踪观察，CT检查没有新的异常出现，FEV1也没有改变。在112例患者参加的多中心临床试验中，共发生407次呼吸系统不良事件，其中轻度不良事件为69%、中度28%、重度仅为 3%。多数发生在治疗后第1天。主要不良事件有呼吸困难、喘息、咳嗽、胸部不适、夜间憋醒、呼吸道感染等。
目前哮喘的治疗对轻中度都可以获得较好的疗效，研究使用更为简便，疗效和安全性更好的药物是目前的趋势。对部分重度哮喘目前仍无理想的治疗方法，这部分患者也被称为难治性哮喘，针对难治性哮喘的新疗法研究是今后的重要方向之一。
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