咳嗽变异性哮喘诊治
2007/03/29
陈欣 林江涛
卫生部中日友好医院呼吸科 100029
一、概念
咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA），又称咳嗽型哮喘，是指以慢性咳嗽为主要或唯一临床表现的一种特殊类型支气管哮喘。1972年，Glauser观察5例成人患者，主述阵发性夜间咳嗽，支气管舒张剂或短期糖皮质激素治疗有效，其中3例患者肺功能测定（VC、FEV1.0）符合轻度的阻塞性通气障碍。他将此类症状命名为变异性哮喘（variant asthma）。经过其它学者的不断研究和完善，1981年，咳嗽变异性哮喘被正式作为儿科疾病诊断。CVA多发于夜间和清晨，常表现为刺激性干咳，由于缺乏典型的喘息症状，经常被误诊和漏诊。慢性咳嗽症状与哮喘关系密切，国外研究资料表明，大约43～57％的主述慢性咳嗽的成人患者曾被诊断为哮喘，儿童的这一比率大约为39％。大约5～6％的哮喘患者以持续性咳嗽为首发症状。大约28％的哮喘患者（儿童多见）以咳嗽为唯一症状。
二、发病危险因素
容易诱发儿童发生CVA的危险因素包括：
（一）外界空气污染；
（二）烟草，父母吸烟对儿童CVA的发病有不良影响；
（三）居室拥挤和饲养宠物；
（四）和上呼吸道感染。
（一）外界空气污染；
（二）烟草，父母吸烟对儿童CVA的发病有不良影响；
（三）居室拥挤和饲养宠物；
（四）和上呼吸道感染。
三、发病机制
（一）支气管粘膜肿胀
CVA的发病机制尚不完全清楚，由于致喘性变应原和（或）非致喘性变应原刺激的质和量不完全相同，以及机体遗传素质等因素的个体差异，不同哮喘个体的病理生理变化不同，临床表现也呈多样化。哮喘的主要病理变化为气道慢性非特异性炎症，进而引起支气管平滑肌痉挛、气道粘膜水肿与肥厚、粘液分泌增多。由于病理变化程度不同，不同机体在不同时期会产生不同的临床表现，如果发生显著的支气管平滑肌痉挛，患者表现喘息症状。如果仅发生轻微的支气管痉挛，患者表现胸闷。如果支气管粘膜以肿胀为主，患者主要表现为咳嗽。研究发现，CVA患者的咳嗽与哮喘气道炎症直接相关，即与气道粘膜嗜酸性粒细胞、肥大细胞的浸润和上皮细胞损伤有关。咳嗽是气道炎症的主要后果，是气道高反应性尚未导致喘息症状时的一种表现。
（二）神经反射亢进
咳嗽反射是气道重要的防御机制之一，通过咳嗽，机体能有效清除过多的支气管分泌物或异物。咳嗽受体广泛分布于喉、气管和支气管粘膜。大支气管以上，特别是喉和隆起部位的快适应刺激受体对各种机械刺激（痰液、异物）较敏感，二级支气管以下部位的快适应刺激受体对各种化学刺激（例如炎性介质）较敏感。其他的咳嗽受体还包括慢适应牵张受体和C-纤维神经末端。传入性神经冲动主要经迷走神经传入延髓，触发一系列协调的反射效应，引起咳嗽反射。
除此以外，支气管平滑肌痉挛或气道粘膜下腺体的粘液分泌也可诱发咳嗽。咳嗽是支气管哮喘的常见症状之一，它与发作性的喘息有不同的发生机制和临床意义。咳嗽通常是哮喘发作的早期症状，也可能成为某些特殊类型哮喘的唯一症状。为何CVA患者不发生典型的喘息症状而主要以咳嗽症状为主,主要有以下几种解释：
1. 当气流流经狭窄的气道时气流振动所发出声音称作哮喘。当气道狭窄程度尚未达到引起气流振动的时候，出现的症状主要是咳嗽。
2. Simosson等发现引起咳嗽的反射弧与引起支气管收缩的反射弧之间具有类似的组成，气道反应性增高和咳嗽次数增加均由同一感受器受刺激所致。CVA主要是大气道狭窄，由于大气道咳嗽受体丰富，所以表现以咳嗽症状为主。而典型的哮喘炎症部位除大气道外还包括周围气道，所以除产生咳嗽症状外，还出现喘息及呼吸困难症状。
3. McFadden发现CVA患者的慢性非特异气道炎症主要存在于大气道。气道粘膜表面受损，迷走神经末梢感受器暴露并易被激惹，导致气道上皮下咳嗽受体阈值较低，喘息阈值较高（可能是气道高反应程度较轻的缘故），受到外界刺激后容易出现咳嗽症状而不是喘息症状。
四、临床症状
（一）CVA发病平均年龄约35岁，中年女性多见，约有13%的患者发病年龄在50岁以上，可能是日后发展为典型哮喘的一个先兆症状。
（二）CVA患者多有较明确的家族过敏史或其它部位的变应性疾病史，如变应性鼻炎、湿疹等。国内报告，150例CVA患者中有个人过敏史者占66.9%，有家族过敏史占33.1%。
（三）发病大多有明显的季节性，春秋季较多。
（四）临床主要表现为长时间顽固性干咳，少数伴有咽痒、流涕和流泪等症状，常在运动、吸入冷空气、上呼吸道感染后诱发，夜间或清晨症状加剧。
（五）绝大多数的患者对多种变应原呈过敏反应，血清总IgE和抗原特异性IgE含量增高，外周血嗜酸性粒细胞计数增高。
（六）支气管激发试验阳性，当吸入激发物时，患者可出现刺激性干咳症状，类似CVA发作，发作时气道的阻塞程度较重。气道阻塞较重者可逆试验也可呈阳性。
（七）一般的止咳祛痰药或抗生素治疗无效，使用支气管舒张剂、糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂等进行治疗可缓解症状。
五、诊断
对主述顽固性咳嗽（持续时间>2周），尤其是夜间、阵发性，常由运动或冷空气诱发的咳嗽，常规止咳抗炎治疗无效，结合家族和本人的阳性变应性疾病史，应考虑CVA诊断的可能。在详细询问病史，仔细查体，排除其它诊断的基础上，结合以下手段可以协助诊断：
（一）若患者就诊时的第1秒用力呼气容积（FEV1）或呼气峰流速（PEF）≥预计值的70％，可行支气管激发试验，阳性结果有助诊断，但存在假阴性现象。
（二）若患者就诊时的FEV1或PEF<预计值的70％，可行支气管舒张试验，阳性结果有助诊断。
（三）连续3天监测患者的PEF昼夜变化，若PEF变异率≥20％，有助诊断。
（四）试验治疗，对疑诊患者可给予支气管扩张剂治疗，如β2－受体兴奋剂、茶碱类、白三烯受体拮抗剂等，如咳嗽症状减轻，则支持CVA诊断。若疗效不明显，可给予糖皮质激素气雾剂治疗，多数CVA患者可在1～2周内症状缓解。
（五）血清总IgE和抗原特异性IgE增高，血嗜酸性粒细胞增高有助于CVA诊断。
（六）对难以确诊的患者，支气管肺泡灌洗（BAL）和支气管粘膜活检有助诊断。
六、鉴别诊断
由于CVA缺乏典型的喘息症状，容易被误诊为普通的支气管炎，从而延误患者的诊断和治疗。此外胃食道反流、后鼻道滴漏、慢性鼻窦炎、嗜酸粒细胞性支气管炎、慢性心功能不全、食道裂孔疝、气道肿物（异物）等疾病也常常干扰CVA的诊断。在鉴别诊断过程中，除详细的问诊外，支气管激发试验和必要的病理组织学检查会起到确诊的作用。
需要鉴别的疾病
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儿童 |
成人 |
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气道异物 |
感染 |
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感染 |
后鼻道滴漏 |
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刺激性气体吸入 |
鼻炎 |
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后鼻道滴漏 |
慢性支气管炎 |
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鼻炎 |
过敏反应 |
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过敏反应 |
刺激性气体吸入 |
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慢性支气管炎 |
胃食道反流 |
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支气管扩张 |
左心衰竭 |
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囊性纤维化 |
肿瘤 |
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先天畸形等 |
气管－食管瘘等 |
七、治疗
（一）消除病因
应避免和消除引起CVA的变应原和其他非特异性因素。
（二）药物治疗
1．糖皮质激素 同普通哮喘一样，糖皮质激素可长期控制哮喘症状，延缓气道重塑，甚至当气道反应性尚未增高时应用依然有效。对某些使用单纯支气管舒张剂治疗效果不佳的患者，糖皮质激素更有应用价值。糖皮质激素首选气雾剂吸入，症状较重时也可口服或静脉使用。
2．支气管舒张剂
（1）β2－受体激动剂：该药主要通过兴奋β2－受体，激活腺苷酸环化酶（AC），增加cAMP的合成，提高细胞内cAMP的浓度，舒张支气管平滑肌，稳定肥大细胞膜，减少其介质的释放。治疗首选气雾剂吸入。吸入疗法起效快、用量少、副作用较少。可分为气溶胶、干粉和雾化溶液三种剂型。一般轻、中度患者可使用MDI（气溶胶）或干粉剂型，重症患者使用射流雾化驱动的雾化溶液效果更好。在应用此类药物时，某些患者会出现心率加快、手颤等不良反应，但随着用药时间的延长，上述症状会逐渐减轻或消失。近年来，长效β2－受体激动剂沙美特罗和福莫特罗逐渐受到重视，疗效满意。可改善清晨和晚间的峰流速，并减轻夜间哮喘症状，尤其适用于有夜间咳嗽症状者。
（2）茶碱类药物：茶碱类药物能稳定和抑制支气管粘膜肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和巨噬细胞中炎症介质的释放；拮抗腺苷引起的支气管痉挛；兴奋呼吸中枢等作用。低浓度的茶碱尚有一定的抗炎作用。茶碱控释片具有用后血药浓度平稳、作用持久、不良反应少等优点，尤适合于有夜间症状的CVA患者。
（3）其他药物：抗胆碱药物可有效地阻断大气道M受体，增高咳嗽反射阈值，减轻咳嗽症状。白三烯受体拮抗剂－孟鲁司特兼具解痉和抗炎作用，耐受性好，可以抑制CVA患者气道咳嗽受体的敏感性从而缓解症状，对本病的预防和治疗均有作用。抗过敏和稳定肥大细胞膜类药物如氯雷他定、酮替芬可阻断变态反应发生过程、防止和消除抗原抗体反应，对治疗CVA具有一定的价值。
八、预后
有学者认为CVA是典型哮喘的前驱，大约1/3～1/2 CVA患者在经过一段时间（数月至8年），随着接触变应原的时间不断增加，最终会出现喘息症状，发展为典型哮喘。儿童患者的这一趋势更明显。发生的机制可能主要是气道反应性增加而非咳嗽阈值的降低。但也有一些CVA患者也会自行缓解。
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