支气管哮喘的长期药物治疗
2007/03/21
孙培莉
南京医科大学一附院呼吸科 210029
支气管哮喘是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞和细胞组分）参与的气道慢性炎症性疾患。这种慢性炎症引起气道高反应性，导致反复发作喘鸣、呼吸困难、胸闷、咳嗽等症状，常发生在夜间和清晨，可自行缓解或通过治疗缓解。由于支气管哮喘是一慢性、终生性的疾病，研究表明既使支气管哮喘患者无任何临床症状，但慢性气道炎症和重塑依然存在。因此，支气管哮喘需要长期治疗，其中药物治疗为其重要的一部分。
目前尚无治愈哮喘的有效方法，但哮喘的治疗目的是希望达到如下哮喘的控制：
·最少的（没有）慢性症状，包括夜间症状。
·最少的（偶尔）急性加重。
·无需急诊就医。
·按需使用β2受体激动剂的需求量最少（或没有）。
·日常活动及运动不受限制。
·PEF 日间变异率<20%。
·PEF 正常或接近正常。
·最少或没有药物不良反应。
治疗哮喘的药物主要包括控制性药物和缓解症状药物。本章节主要介绍控制性药物及长期药物治疗方案的选择。
一、控制性药物
控制性药物又称为预防性药物或维持性药物是指长期使用的，用于持续性控制哮喘气道炎症和哮喘症状的药物，包括吸入激素、全身激素、缓释茶碱、长效吸入β2受体激动剂、长效口服β2受体激动剂、白三烯调节剂、抗组胺药物、变应原特异性免疫疗法等。就单个药物而言，吸入激素是目前最有效的控制性药物。
吸入性糖皮质激素
是目前治疗哮喘最有效的抗炎症药物。数项研究表明，吸入性激素治疗1个月或以上可显著减少哮喘气道炎症，并明显改善气道高反应性，改善肺功能、减少症状、降低发作频率和严重程度、改善生活质量。吸入激素是所有程度的持续哮喘的首选推荐用药。
不良反应：吸入激素的局部不良反应包括口咽部念珠菌病、发音困难，偶有上气道刺激引起的咳嗽。使用贮雾装置、用后漱口、用1:50的两性霉素B稀释液漱口等可能预防这些不良反应。大剂量吸入激素，可出现全身不良反应，包括皮肤变薄和易擦伤、肾上腺抑制、骨密度降低，使用贮雾器可减少全身生物利用度，降低全身不良反应的危险。
全身性糖皮质激素
其作用机制与吸入激素相同。口服制剂较胃肠外制剂更适于长期治疗。口服激素中推荐泼尼松、泼尼松龙或甲基泼尼松龙。只要可能，应当尽量早晨口服激素治疗，以便达到最佳的哮喘控制和最小的全身不良反应。若病情严重，可能需要每日甚至每日2次口服激素治疗。
不良反应：包括骨质疏松症、高血压、糖尿病、下丘脑-垂体后叶-肾上腺轴抑制、白内障、青光眼、肥胖、皮肤变薄导致皮纹以及易擦伤、肌无力。对长期使用任何形式的全身激素的哮喘患者均应给予预防骨质疏松的药物治疗。
当哮喘患者使用全身激素时，若可能合并肺结核、寄生虫感染、糖尿病、骨质疏松症、青光眼、严重抑郁、消化性溃疡，应谨慎并进行密切的医学监护。
甲基黄嘌呤类药物
为口服给药。茶碱是一种支气管舒张剂，其作用机制可能与抑制磷酸二酯酶的活性有关，见于高浓度时（>10 mg/L），在低浓度（5～10 mg/L）时即可出现抗炎效应，但机制不清。长期使用缓释氨茶碱能够有效地控制症状并改善肺功能。适用于那些已经给予正规的抗炎治疗但仍有持续性夜间哮喘症状的患者，亦可用于重症哮喘患者的辅助的支气管舒张剂。目前已证实低剂量的茶碱在成人和儿童哮喘的控制当中均有效果，因此可用于轻度哮喘，也可联合用于那些接受低剂量或高剂量吸入激素治疗的哮喘患者。
不良反应：在较高剂量时（>10 mg/kg/d），茶碱可能出现严重的不良反应。如恶心、呕吐、心动过速、心律失常，偶可刺激呼吸中枢。茶碱中毒还可能导致癫痫发作甚至死亡。当血药浓度低于15 μg/ml时，一般不会发生严重的中毒反应。若有发热、妊娠、抗结核药物、肝脏疾患、充血性心力衰竭以及合用西咪替丁、雄激素和某些大环内酯类抗生素等药物，都可能增加中毒的危险，需要测定茶碱浓度。
吸入型长效β2受体激动剂
吸入型长效β2受体激动剂包括福莫特罗和沙美特罗，属于支气管舒张药物，其作用时间可持续12小时以上，能舒张气道平滑肌，增强纤毛上皮的清除能力，降低血管通透性，还可减少肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒和释放介质。有报道长期使用长效β2受体激动剂有轻度的抗炎作用。吸入性长效β2受体激动剂舒张支气管的作用与口服相当或更强。福莫特罗是β2受体的完全激动剂，而沙美特罗是部分激动剂，但该差别的临床意义尚不清楚。
不良反应：与口服药物相比，吸入性长效β2受体激动剂的全身不良反应更少，如心律紊乱、骨骼肌震颤、低钾血症等。
口服长效β2受体激动剂
口服长效β2受体激动剂包括沙丁胺醇和特布他林的缓释剂型以及班布特罗（特布他林的前体，在体内转化成特布他林），属于支气管舒张剂。与其他β2受体激动剂作用机制相同。适用于控制哮喘夜间症状。当吸入标准剂量的激素不能充分控制夜间症状时，可加用口服长效β2受体激动剂作为辅助治疗。
不良反应：包括心悸、焦虑、骨骼肌震颤。与茶碱合用时会增加心血管系统的不良反应。
白三烯调节剂
白三烯调节剂是一种新型的治疗哮喘的口服药物，包括半胱氨酰白三烯（CysLT1）受体拮抗剂（孟鲁司特、潘卡司特和扎鲁司特）和5-酯氧酶抑制剂（齐留通）。其作用机制包括：5-酯氧酶抑制剂可阻断所有白三烯的合成，白三烯受体拮抗剂可阻断气道平滑肌和其他细胞上的CysLT1 受体，抑制肥大细胞和嗜酸粒细胞释放出的半胱氨酰白三烯的活性，从而使支气管舒张，并减轻变应原、运动和吸入二氧化硫所引起的支气管气道痉挛，减轻咳嗽等症状，改善肺功能，减少哮喘急性发作。但其治疗哮喘的作用不如低剂量的吸入性激素。对于中-重度哮喘患者，可联合白三烯调节剂作为辅助治疗措施，能够减少吸入皮质激素的用量，并有助于改善哮喘的控制。某些阿司匹林哮喘患者对白三烯调节剂反应很好。
不良反应：白三烯调节剂耐受性良好，迄今极少发现与此类药物相关的不良反应。齐留通可能引起肝脏损害，在治疗期间应监测肝功能。数个研究报道白三烯调节剂可引起Churg-Strauss综合征。
第二代抗组胺药物（H1受体拮抗剂）
主要包括阿伐司丁、阿司咪唑、、氮卓司丁、西替利嗪、依巴司丁、非索那丁、酮替酚、氯雷他定、咪唑司丁、特非那丁等药物，其在哮喘中的作用机制还不是完全清楚，但认为这类药物有一定的抑制变态反应的作用。适用于伴发过敏性鼻炎的哮喘患者的治疗。
不良反应：是嗜睡，尤其是在刚开始治疗的阶段。阿司米唑和特非那定可能引起严重的心血管系统不良反应（尖端扭转性室性心动过速），应谨慎使用。酮替芬也可能引起体重增加。
其他口服的抗变态反应药物
口服抗变态反应药物有曲尼司特、瑞吡司特、他扎司特、泊米司特、奥扎格雷、氨来占诺、异丁司特等，能抑制肥大细胞的激活，阻断变应性炎性介质的合成，或者作为炎性介质的拮抗剂。可应用于轻中度变应性哮喘的治疗。
不良反应：是嗜睡，其他严重的不良反应还未见报道。
减少全身激素用量的疗法
包括免疫调节剂和某些大环内酯类药物。适用于由于口服激素出现明显不良反应的重症哮喘患者。药物包括：醋竹桃霉素、甲氨喋呤、环孢菌素和胶体金。但该类治疗总体上受益很小，不良反应的几率相对较高。
变应原特异性免疫疗法
变应原特异性免疫疗法（SIT）是变应性疾病特有的病因治疗方法，许多国家推荐采用，用于治疗包括哮喘在内的变应性疾病，认为有可能减少哮喘发作。其给药方式主要为皮下注射，舌下给药的方式还处在评估阶段。SIT的作用机制还不完全清楚，有些研究提示能使Th2 细胞向Th1 细胞转化，增加IL-12 和IFN-γ的产生，使抗炎细胞因子IL-10 增加。但其免疫调节机制还不是十分清楚。SIT适用于当采取了严格的避免接触变应原的环境控制和包括吸入皮质激素在内的药物治疗仍不能控制哮喘时才考虑进行SIT。尽管如此，关于SIT在哮喘治疗中的作用,SIT的长期疗效和安全性如何？尚需进一步研究与评估。
不良反应：SIT可能引起局部和全身的不良反应。注射局部可能出现小范围一过性风团红斑和大面积痛性的迟发过敏反应。全身反应包括过敏反应（可能危及生命）和严重的哮喘急性发作。出现全身反应最佳的处理方法是皮下注射肾上腺素和其他的药物治疗。在重症哮喘患者进行SIT有引起死亡的报道。因此，每1例重度持续哮喘患者在每次接受SIT治疗前都必须进行肺功能评估。
二、长期药物治疗方案的选择
治疗方案的选择主要根据患者哮喘病情的严重程度，此外要结合抗哮喘药物的供应状态，哮喘患者的医疗保健系统以及患者所处的环境而定。
1、哮喘病情的严重程度及相应的治疗方案
·间歇状态：不推荐每天给药。按需吸入速效β2受体激动剂以缓解哮喘症状。少数间歇发作的患者出现重度发作时按中度持续性哮喘治疗。对急性加重的治疗取决于急性发作的严重程度。
·轻度持续：哮喘患者每天需要使用控制性药物。推荐吸入糖皮质激素( ≤500μg BDP 或相当剂量吸入激素)治疗。其他也包括控释茶碱、或白三烯调节剂。
·中度持续：推荐联合吸入糖皮质激素(200～1 000μg BDP 或相当剂量吸入糖皮质激素)和长效β2受体激动剂，每天2次，规则治疗。控释茶碱或白三烯调节剂可在联合治疗方案中替代β2受体激动剂。联合治疗的替代方案是使用高剂量的吸入糖皮质激素(> 1 000μg BDP或相当剂量吸入糖皮质激素)。
·重度持续：初步治疗为吸入大剂量糖皮质(> 1 000μg BDP或相当剂量吸入糖皮质激素)加长效β2受体激动剂，每天2 次。联合长效β2受体激动剂的替代方案包括口服控释茶碱、白三烯调节剂或口服β2受体激动剂，也可与大剂量吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂的联合使用。
2、根据哮喘控制水平，调节治疗方案
2.1 降级治疗和维持用药的减量
支气管哮喘是一种可变的疾病，严重程度可自发地或在治疗后改变（长期吸入激素能够降低哮喘的严重程度）。一旦哮喘获得控制并维持至少3 个月以上，应尝试逐步进行维持治疗的降级，以寻求控制哮喘所需的最低治疗。降级治疗有助于减少不良反应的风险，并提高患者对治疗方案的依从性。降级治疗时第一应逐步减少吸入性激素的剂量，大约每3个月减少25%；第二对于吸入低剂量激素（相当于倍氯米松500μg 或相当剂量的其他激素）的患者，可撤掉联合的药物，如支气管舒张剂。同时密切监测症状、体征的变化，和测定肺功能。在降级治疗阶段，建议对患者至少每3个月评估1次。
2.2 升级治疗和维持用药的加量
升级治疗主要用于哮喘部分控制和未控制的患者。在阶梯式治疗中确认患者正确使用药物的情况下，当哮喘症状为部分控制应升高到上一个治疗级别和增加维持用药剂量，直到达到临床控制；若患者哮喘临床症状为未控制，则应视为哮喘急性加重。
3、季节性哮喘
由于季节性哮喘患者在季节性接触变应原时出现哮喘症状。而在季节之间完全没有症状且PEF 值正常，或者是持续性哮喘出现季节性的加重。因此，治疗将会作相应的改变，但应遵循持续性哮喘治疗的推荐治疗原则。最好是在预计发作的季节前或出现第1 次症状时开始治疗，在症状消失、肺功能恢复正常时应继续治疗一个时期。
