吸入性激素的药代学和药效学
2007/03/13
王长征
第三军医大学新桥医院呼吸内科研究所 （重庆 400037）
吸入性激素（ICS）是哮喘长期治疗的一线药物。ICS的药理作用在于呼吸道局部的抗炎活性。ICS的应用是迄今哮喘治疗史上最重要的进步，糖皮质激素是目前最有效的哮喘抗炎药物，但因为它的全身性副作用使其应用受限。ICS非常显著地减少了激素治疗哮喘的全身性副作用。但ICS治疗哮喘的疗效仍远不理想，全球哮喘防治的创议（GINA）推荐ICS单独使用仅适于轻度持续哮喘。研究ICS的药代学和药效学规律对认识ICS治疗哮喘的有效性和安全性，指导临床用药和开发新型ICS都极为重要。
一、ICS的药效学
(一) ICS的量效关系
ICS对哮喘气道炎症具有肯定的疗效，但由于ICS给药方式的特殊性和作用机制的复杂性，ICS的剂量/反应曲线并不是简单的直线关系。而且不同的ICS，不同的研究结果均有较大的差异。不同ICS剂量与安慰剂比较的临床疗效均有显著差异，但相近剂量之间的疗效则没有统计学的显著差异。在多数临床试验中，用症状评分、肺功能的指标进行评价时，ICS的剂量需要相差4倍以上才能显示出统计学的显著差异。Katz等用随机双盲安慰剂对照方法观察用100和200mg/d 氟替卡松（FP）治疗儿童哮喘，结果两种剂量与安慰剂比较均有显著的差异，但两种剂量之间则无显著差异。
小-中等剂量ICS的剂量/疗效关系较明显，疗效随剂量增加而增加。但大剂量ICS的剂量/疗效关系则是一条非常平坦的曲线，虽然ICS剂量的增加很大，疗效增加却非常有限。相反，在大剂量范围内，ICS的副作用却会明显地增加。所以，对中等剂量ICS仍不能满意地控制哮喘症状时，联合长效β2受体激动剂等药物是更合理的治疗选择。
（二）不同ICS的药效学及影响因素
目前用于临床的ICS有：二丙酸倍氯米松（BDP）、布地奈德（BUD）、丙酸氟替卡松（FP）、糠酸莫米松（mometasone furoate，MF）、氟尼缩松（flunisolide，FLU）、曲安奈德(triamcinolone acetonide，TAA），环索奈德（Ciclesonide，CIC）等几种。在国内使用的主要是BDP、BUD和FP。 200版GINA推荐的不同ICS之间的剂量换算关系（表1）较之前的GINA版本有一些轻微的调整。
表1 ICS临床应用的剂量换算(mg)
|
吸入激素 |
小剂量
成人 儿童 |
中等剂量
成人 儿童 |
大剂量
成人 儿童 |
|
氟替卡松 |
100～250 100～200 |
>250～500 >200～500 |
>500-1000 >500 |
|
布地奈德- |
200～400 100～200 |
>400～800 >200～400 |
>800-1600 >400 |
|
糠酸莫米松 |
200～400 100～200 |
>400～800 >200～400 |
>800-1200 >400 |
|
二丙酸倍氯米松 |
200～500 100～200 |
>500～1000 >200～400 |
>1000-200 >400 |
|
氟尼缩松 |
500～1000 500～750 |
>1000～2000 >750～1250 |
>2000 >1250 |
|
曲安奈德 |
400～1000 400～800 |
>1000～2000 >800～1200 |
>2000 >1200 |
注：引自2006年GINA方案
全身激素的临床疗效主要受药物本身抗炎活性大小的影响，但ICS的有效性还要受投送ICS在肺内沉积率的不同等因素的影响。而ICS在肺内的沉积率又受药物的剂型、颗粒大小、配方、吸入技术等因素影响。压力型定量气雾剂(pMDI)是使用最广泛的ICS给药装置，它采用氟立昂（CFC）做推动剂将定量的药物抛射出来。由于CFC对地球臭氧层的破坏正在逐渐被环保的四氟乙烷化合物（HFA）取代。而且，HFA/BDP的药物颗粒明显小于CFC/BDP（1.1mm vs.3.5mm）。 HFA-BDP的肺内沉积较CFC-BDP高2～10倍，可达到50%左右。在咽喉部的沉积却比CFC-BDP低2倍以上。用核素示踪显示HFA药物可以达到远端的外周支气管、甚至肺泡。CFC-BDP则主要沉积在中小支气管。但同样用HFA作为推进剂的HFA/FP由于雾化颗粒（2.5mm）大于CFC-BDP，在肺内的沉积率也低于HFA-BDP。
干粉剂（DPI）的肺内沉积优于pMDI，在口咽部的残留也明显少于pMDI。pMDI给药的肺内的沉积约为10%。而吸入普米克干粉剂（DPI）的肺内沉积却达到22%。用MDI经储雾罐吸入也能使肺内沉积约增加1倍。同样是干粉剂的舒利迭（氟替卡松/沙美特罗）由于其颗粒较大（5mm左右），在肺内的沉降率低于普米克干粉剂。
此外，患者是否正确操作吸入装置也明显影响药物的肺内沉积。有研究显示正确使用吸入装置的肺内沉积可以达到18.6%，而不适当使用则仅为7.2%。所以，训练患者正确使用吸入装置是保证药物疗效的基本前提。所以，通常DPI的临床疗效优于pMDI，且局部的副作用也较少。
二、ICS药代动力学
ICS的药代动力学特征是影响其治疗有效性和安全性的重要因素。
（一）生物利用度
生物利用度是影响ICS全身作用的重要指标。不同ICS生物利用度不同，同样的ICS不同的吸入装置生物利用度也会有差异。ICS的生物利用度包括口服和肺内吸收两部分之和，也被称为绝对全身生物利用度（absolute systemic bioavailability）。
ICS经口腔吸入后，仅10～20%的药物进入肺内，约80%残留在口咽部，并随后经吞咽进入消化道。多数经消化道吸收的ICS在肝脏代谢成为无生物活性的代谢物，被称为首过代谢效应。这是ICS全身作用显著小于全身激素的关键原因。由于ICS在肺内沉积少，过去大多数ICS经吞咽进入胃肠道，所以口服生物利用度是影响BDP等早期ICS全身作用的主要因素。早期的ICS口服生物利用度较高，如BDP和BUD分别为13%和11%。20世纪90年代后开发的ICS，如FP、MF的生物利用度则仅约为1%。由于迄今尚没有发现ICS可以在肺内代谢分解，即吸入肺内的ICS都会被吸收进血循环，又缺乏类似胃肠道吸入的“首过灭活作用”。所以，FP等新型ICS经胃肠道吸收的ICS变得微乎其微，而经肺吸收的ICS则成为绝对全身生物利用度的主要成分。所以，使用大剂量ICS和FP等新型ICS时，从肺内吸收的ICS所产生的全身作用也不可忽视。如FP的口服生物利用度约为1%，但绝对全身生物利用度却达17～26%。
ICS的口服生物利用度不增加呼吸道局部抗炎活性，仅产生全身作用；而在肺部高生物利用度有利于产生抗炎作用，但也增加全身吸收，影响其安全性。
（二）受体亲和力和局部的滞留
ICS发挥其药理作用必须要穿过双层磷脂的细胞膜进入靶细胞的胞浆内，与胞浆内的激素受体结合发挥其抗炎作用。气道上皮细胞，血管细胞及嗜酸细胞、淋巴细胞等炎症细胞都有丰富的激素受体。ICS与激素受体的亲和力大小与药效呈正相关。在现有ICS中，MF与GR的亲和力最强，其次是FP、BUD和BDP（表2）。ICS在靶细胞发挥作用还应该有足够的局部滞留时间。局部的滞留时间与ICS的受体解离时间有关。FP与GR解离的半衰期是10.5h，是局部滞留时间最长的ICS之一。局部滞留时间长有利于ICS发挥其抗炎活性。高的受体亲和力有利于提高ICS在肺内的抗炎活性，但是ICS经吸入进入血循环后与全身性作用的受体亲和力强也会使全身性副作用增强。
（三）容积分布
稳定状态下的容积分布（Vdss）是ICS在血浆与体内药物总浓度的相对浓度。容积分布值越大，提示组织的药物浓度越大，而血浆药物浓度越低。高容积分布的ICS，肺内的清除减慢，有利于ICS在肺内发挥其药理作用。但从安全性方面看，高容积分布的ICS从体内清除的速度也低可能产生更强的全身性作用。ICS的容积分布与药物的亲脂性有关。高亲脂性的FP和MP比低亲脂性ICS（BDP、BUD）的容积分布大。但是，Vdss并不必然反映药物活性的大小。不同ICS的Vdss差别很大，BDP的Vdss为20L，BMP则为424L。
（四）血浆蛋白结合
与蛋白的结合和与激素受体的结合是不同的概念。ICS不能在肺内代谢，吸入肺内的ICS最终都要吸收入血循环，经肝脏代谢。ICS在血循环中主要与血浆中的白蛋白结合进行转运。不同的ICS与血浆蛋白的结合也有显著的不同。由于只有游离的ICS才能与激素受体结合，所以血浆中游离的ICS浓度才是产生全身药理作用和副作用的主要决定因素。理想的ICS应该有高的血浆蛋白亲和力和极低的游离浓度，这样ICS的全身性作用才会较小。而且，低的游离浓度并不影响ICS的药理作用，因为我们仅需要ICS在肺内发挥药理作用，不需要ICS发挥全身性药理作用。ICS在肺内与激素受体的亲和力高就能很好的发挥其药理作用。目前使用的ICS与蛋白的结合力大约在80～90%之间（表2）。
（五）清除率和半衰期
清除率的定义为单位时间内血液和血浆中被完全清除的药物。清除率高可以减少全身性副作用的发生。目前使用的ICS都有快速的清除率和很高的肝脏吸附（extract）和代谢能力。药物的清除半衰期依赖于药物的清除率，并与容积分布呈线性相关。半衰期越短，ICS的全身性作用就越小。实际上，经吸入和静脉给药的半衰期是有差异的。因为经肺吸收进血循环要比静脉给药慢得多，并且是整个药物代谢清除的限速环节。清除半衰期与ICS在肺内的滞留时间有关。
ICS主要在肝脏分解、代谢，多数ICS在肝脏的清除率大致相同。ICS的清除除受肝脏清除率影响外，还受组织分布的影响。多数ICS的半衰期在2hr左右，FP的清除半衰期最长达13hr左右。清除半衰期决定ICS在体内的稳定浓度。ICS清除半衰期过长也可能对PHA轴的产生一定的影响。
（六）亲脂性
影响ICS药效的另一重要特性是亲脂性（lipophilicity）或药物分子的极性。ICS必须穿过细胞的磷脂细胞膜才能进入胞浆。所以，ICS分子的大小，构象，整个分子的电荷都影响分子穿过细胞膜的能力。ICS的亲脂性有助于分子穿过磷脂的细胞膜，并直接与Vdss和半衰期相关。所以，高亲脂性的ICS有更高的组织结合，更长的肺组织滞留时间和更长的药物作用时间。FP和BUP都有很强的亲脂性，亲脂性越强其经过肝脏的首过代谢作用也越强。
BUD具有中等的亲脂性，其水溶性约为10mg/ml,与BMP、氟尼缩松（Flunisolide，FLU）、 TAA大致相似，低于BDP和FP（水溶性约为0.1mg/ml）。但BUD却有良好的治疗指数，这与它的结构特点有关。BUD进入细胞后能与脂类可逆性结合成为长链脂肪酸结合物即布地奈德-21-脂肪酸酯，这种结合模式是一种BUD的储存形式。当游离BUD减少时，脂肪酶水解布地奈德-21-脂肪酸酯释放出BUD，增加与GR的结合，维持药物作用。而其它的ICS则似乎没有这种特性。这也是为什么BUD水溶性与氟尼缩松、曲安耐得相似，但药物活性则远优于他们的原因。
表2 ICS相对的受体亲和力和基本的药代动力学
|
吸入激素 |
相对受体亲和力 |
T1/2
(hr) |
容积分布(L/kg) |
清除率(L/min) |
BVoral(%) |
BVinhaled(%) |
蛋白结合(%) |
|
丙酸倍氯米松 |
0.5 |
－ |
－ |
－ |
13 |
20 |
－ |
|
曲安耐得 |
2.0 |
1.5 |
1.3 |
0.7 |
23 |
－ |
87 |
|
氟尼缩松 |
1.9 |
1.6 |
1.8 |
1.0 |
21 |
39 |
80 |
|
布地耐德 |
9.4 |
2～3 |
2.7 |
0.9～.3 |
11 |
28 |
88 |
|
氟替卡松 |
22.0 |
8～14 |
12.1 |
0.9～.3 |
<1 |
26 |
90 |
|
环索奈德 |
|
3.5 |
|
|
<1 |
|
99 |
（七）前体药（Prodrug）
大多数ICS即是其活性形式，当吸入给药时可能残存相当部分的药物在口腔和咽喉部，这些残存的药物就可能产生局部的副作用，并且这些残存的药物经吞咽进入胃肠道，可以吸收进入血循环。能减少以上危险的药物就是所谓“前体药”，它的原型几乎没有药物活性，只要经吸入到达肺内后，在肺内代谢才成为有活性的药物形式。
二丙酸倍氯米松的药物活性就明显低于其在体内的代谢产物17-丙酸倍氯米松（17-BMP）。BDP在体内被酯酶（esterase）裂解为17-BMP。酯酶被发现在人体的肝脏、结肠、胃、乳房和脑组织。近年问世的环索奈德也是一种前体药，它经吸入肺内后，在酯酶作用下，C21位上异丁酸断裂后生成去异丁酰基环索奈德（des-CIC）。后者对激素受体的结合力是前体的100倍，是其主要的活性形式。des-CIC与血浆蛋白高度结合，游离态<1%。从肺部进入血浆的des-CIC迅速在肝脏代谢，血浆半率期仅为3.5小时。因此，CIC是近年问世的药代动力学较为优良的ICS，代表了新的ICS开发的方向。
理想的ICS应该是有效性和安全性的完美结合。尽管ICS较全身性激素在治疗的安全性方面已有巨大的进步，但是仍不能很好地满足临床治疗的需要。长期大剂量使用ICS仍会出现肾上腺皮质功能抑制等副作用，而且单独使用所谓安全剂量的ICS（次大剂量）还不能有效地控制多数中-重度哮喘。开发抗炎活性更强，全身作用更低的新型ICS，使“鱼”和“熊掌”(有效性和安全性）兼得仍是今后研究的方向。
参考文献
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