支气管哮喘与胃食管反流
2007/03/29
苏楠 林江涛
卫生部中日友好医院呼吸内科 100029）
胃食管反流（gastroesophageal reflux, GER）与呼吸系统疾病特别是与哮喘之间存在着密切的关系。GER可诱发哮喘早在1912年由Willism Osler提出，并认为GER可直接刺激支气管或者间接来源于胃反射的影响诱发支气管哮喘，两者之间可相互影响，其形成的恶性循环可使哮喘难以控制。
一、GER与呼吸系统疾病
GER是指过多的胃、十二指肠内容物反流入食管引起烧心、胸骨后及剑下疼痛、嗳气、反酸和吞咽疼痛等症状，并可导致食管炎和咽、喉、气道等食管以外的组织损害。经食管钡餐或内镜检查约有半数患者可以发现食管粘膜糜烂、溃疡等炎症病变，称之为反流性食管炎。GER十分常见，人群中发病率约7～15%，其发病随年龄增大而增加，40～60岁为发病年龄高峰，男女发病无明显差异。24小时食管内PH监测发现正常人群均有GER现象，通常出现在饱餐时，反流总时间<1小时/24小时，且无任何临床症状，称为生理性GER。当食管下端括约肌（Lower esophageal sphincter, LES）张力减弱或一过性LES松弛，或由于继发性蠕动受到损害胃排空延迟，或酸清除减少时，致使反流频繁发生，长期持续发作引起GERD。过多的反流，尤其是夜间的反流，可使会厌反射减弱，亦可发生误吸，刺激咽喉部粘膜，或吸入气道引起支气管痉挛，粘膜变性坏死，而发生咽炎、喉炎、支气管炎、细支气管炎、哮喘、肺炎、肺不张、肺脓肿、肺间质纤维化等。有人认为即使反流物不被吸入气道，也可反射性引起支气管痉挛。
二、GER与哮喘
1、发病率
哮喘患者GER的发病率约34～82%，明显高于普通人群5～8%。行24小时食管内pPH测定提示约80%哮喘患者有异常酸反流，行食管粘膜活检提示有43%的患者有食管炎或者Barrent食管。1983年Kjellen等对397例患者的食管功能进行了分析，发现38%的患者有食管运动障碍，27%的患者LES张力减低，24%患者食管滴酸试验阳性提示食管炎存在，结论为哮喘患者常常合并不同程度的胃食管反流，哮喘合并GER的发病率高。
2、GER引起哮喘的发病机制
食管与支气管树有着共同的胚胎起源和自主神经支配，两者之间存在着密切的关系。GER诱发或加重哮喘的可能机制有以下几点：
（1）GER反流物吸入气道，直接刺激呼吸道的迷走神经，引起支气管痉挛。
（2）迷走神经介导引起支气管的反射性收缩：迷走神经可以介导食管支气管反射，这已被许多研究证实。1978年Mansficld等发现酸注入伴GER的哮喘患者的食管，气道阻力即明显增加，并可被抗酸剂逆转，而切除迷走神经的犬则无此反应，认为酸可刺激炎症食管上的酸敏受体，通过迷走神经传导引起支气管痉挛。
（3）增加气道高反应性：1986年Herve等对伴有GER的哮喘患者采用甲酰胆碱激发试验，研究了食管腔内滴酸对呼气流量的影响，发现当食管内滴酸时，可使患者的FEV1降低20%所需要的甲酰胆碱总剂量明显减少，同时滴酸后所致气道高反应性的增加可预先用阿托品药物阻断。1990年Goldman等也认为GER加剧哮喘病情的原因之一是气道反应性增高。
（4）酸性胃内容物吸入气道，刺激并损伤呼吸道粘膜，发生化学性炎症或胃肠内细菌随食物吸入肺内引起细菌性炎症。这也是诱发或加重哮喘的可能原因。
（5）GER的酸性液体或食物是含蛋白质的高分子量化学物质，可以成为吸入性抗原，经IgE介导诱发哮喘发作。
3、哮喘引起GER的原因
哮喘亦可能是发生GER的原因：
（1）哮喘患者气道内非特异性炎症可引起内源性一氧化氮（NO）水平显著升高，NO对消化道平滑肌有很强的生物效应，可直接或通过抑制兴奋递质释放，抑制括约肌收缩。
（2）哮喘患者气道阻塞，气道阻力增加，使胸内负压增大，腹内压升高，以致胃与食管间的压力梯度增加，LES收缩力降低，发生GER。
（3）哮喘患者肺脏充气过度，膈肌下降使食管和胃底间的锐角消失或变钝，可致食管下端括约肌功能障碍而产生GER。
（4）哮喘患者过量使用支气管舒张剂（如β受体激动剂、茶碱类药物、抗胆碱能药）可使平滑肌松弛，同时通过对cAMP的影响，引起NO升高，抑制LES功能，降低食管下端括约肌压力，而发生GER。
由此可以看出哮喘与GER之间存在着互为因果的关系，相互影响并形成恶性循环。充分认识两者之间的关系对临床控制哮喘，预防和治疗GER具有十分重要的意义。
三、支气管哮喘合并GER的临床特点
1、夜间哮喘加重：夜间哮喘加重被认为是GER引起的主要呼吸系统症状之一。哮喘患者本身即有夜间加重的倾向，尤其明显者需要多加注意，除外GER的诱因。
2、夜间咳嗽加重：除外其他原因后的咳嗽加重需考虑哮喘合并GER的存在。Tucci等对10例慢性咳嗽的患者进行24小时食管PH值监测，发现50%存在GER。
3、胸痛：哮喘合并各种形式的胸痛，均应与合并GER的存在相鉴别。1991年Berezin等分析了16例哮喘合并严重胸痛的患者，发现68.8%的患者存在不同程度的GER。
4、难治性哮喘或激素依赖性哮喘：Irwin等对一组难治性哮喘患者研究分析后，发现对其中无明显GER症状或症状十分轻微的患者，采用及时有力的GER治疗，其哮喘症状变得十分容易控制，为此作者认为对可疑GER或长期服用强的松维持治疗的难治性哮喘或激素依赖性哮喘均应明确是否合并GER。
5、饭后或卧位、弯腰时亦出现咳嗽或喘息，临床需鉴别合并GER。
四、哮喘合并GER的诊断
对哮喘患者应详细询问病史，有反酸、烧心、胸骨后痛、咽下困难或夜间反复加重的咳嗽或喘息，以及难治性哮喘或激素依赖性哮喘，均应考虑有哮喘合并GER存在的可能。需进行下列检查以明确诊断：
1、24小时食管pH监测：这是目前检测GER最普遍的方法，可动态监测食管pH值的变化。一般认为正常食管内pH为5.5～7.0，当PH<4时被认为是酸反流指标，24小时食管内pH监测的各项参数均以此作为基础。常用以下6个参数作为判断指标：
①24小时内pH<4的总百分时间；
②直立位pH<4的百分时间；
③仰卧位pH<4的百分时间；
④反流次数；
⑤长于5分钟的反流次数；
⑥持续最长的反流时间。
其中①是各项指标中阳性率最高的。Tucci等的研究证实，食管炎的存在与24小时内PH<4的时间的总百分时间以及PH<4的时间占睡眠时间的百分数显著相关。
2、X线钡餐检查：该方法对GER食管炎的诊断敏感性不高，对严重的反流性食管炎可发现食管下端粘膜皱襞、管腔形态及食管动力异常的阳性X线征。
3、内窥镜及活组织检查：这种方法更直接更明确，可通过纤维内镜观察食管粘膜的肉眼和镜下组织学改变。
4、食管滴酸试验：这是1985年由Bernstein首先提出的方法，向食管内滴注0.1N的盐酸，在最初的15分钟内出现胸骨后疼痛或烧心等反流的症状，而滴注生理盐水症状消失则示为阳性。该方法简单易行，敏感性77%。
5、酸反流试验：向胃内灌入0.1N盐酸（400ml/m2）,再测定注酸后食管的pH值，当PH<4时即为阳性，该方法的敏感性为40%，特异性为99%。
6、酸清除试验：正常人食管内注入0.1N盐酸15ml，在120秒内食管内pH值应恢复至4以上。如恢复时间超过300秒，则认为食管对酸清除能力降低。
7、食管测压：可测定LES的长度和部位、LES压、LES松弛压、食管体压力及食管下端括约肌压力等。LES静息压为10～30mmHg，如LES<6mmHg则易导致反流。
五、哮喘合并GER的治疗
哮喘合并GER的治疗包括一般治疗、抗反流治疗和手术治疗。哮喘患者在治疗过程中应监测患者峰值流速及哮喘症状，经充分GER治疗后患者哮喘症状无明显改善或反复加重，考虑哮喘与GER无关，应除外其他原因。
1、一般治疗
（1）饮食：采用高蛋白低脂肪饮食，睡前禁食2～3小时，忌食（饮）巧克力、咖啡和酒等刺激性食物。
（2）体位：平卧时取头高脚低位或侧卧位，以减少反流。
（3）其他：戒烟、减肥、避免穿紧身衣服和紧束腰带，避免长时间增加腹压的动作或体位，尽量避免使用诱发或加重GER的药物。
2、抗反流治疗
（1）H2-受体阻滞剂：H2-受体阻滞剂可使胃酸分泌减少，常规剂量的雷尼替丁可以减轻反流，有资料证实，给予西米替丁800mg/d或雷尼替丁300mg/d口服治疗哮喘合并GER的患者6周以上，均可使患者PEFR及FEV1增加，症状有一定程度缓解。1991年Larrain等也证实哮喘合并GER者给予西米替丁治疗后，夜间哮喘症状明显改善，PEFR增加。
（2）质子泵抑制剂：目前认为质子泵抑制剂如奥美拉唑是治疗GER最好的药物，可使酸反流降低>80%，使食管炎患者中80～85%治愈。Meier等观察3周奥美拉唑及安慰剂进行双盲对照治疗哮喘合并GER的患者，结果表明，治疗组（奥美拉唑20mg,每日2次）用药6周后，27%的患者FEV1改善≥20%。目前认为合并GER的哮喘患者采用质子泵抑制剂治疗期限为3个月，剂量为20mg，每日2次。Harding等根据24小时食管内PH测试结果研究调整奥美拉唑剂量，发现奥美拉唑用量>20mg/d在第1、2、3个月期间哮喘症状改善呈进行性，分别为30%、43%及57%，疗效比用20mg/d显著。
（3）胃肠动力剂：该类药物不但可提高食管下端括约肌张力（LESP）,还能促进胃排空，减少GER的发生。可选用胃复安、多潘立酮或西沙比利等。
目前临床常采用以上三种药物的联合抗反流治疗合并GER的哮喘，国内文献报道，给予抗反流治疗后合并GER的哮喘患者症状及各项肺功能指标均有显著改善和提高。
3、手术治疗
对食管运动功能正常、LESP低而无较长食管狭窄的GER患者可采用Nissen经腹胃固定术（即胃底折叠术）的手术治疗，此方法可使部分合并GER的哮喘患者症状缓解，并使激素使用量减少或停用。1990年Sontag等研究发现对哮喘合并GER者行抗反流手术治疗后，7例激素依赖性哮喘患者2例不再使用激素，3例激素用量减少。1991年Larrain等发现抗反流手术后，患者服用平喘药物的剂量减少，肺功能改善。Andze等对抗酸药物治疗无效的合并GER的哮喘患者进行抗反流手术治疗，症状缓解的总有效率为93%。
综上所述，哮喘合并GER的发生率较高，GER可以诱发或加重哮喘症状，出现夜间咳嗽或喘息加重，或出现难治性哮喘及激素依赖性哮喘，而哮喘的发作同样可以是发生或加重GER的原因，二者之间存在着复杂的关系，给予充分的抗反流药物或手术治疗及一般治疗的综合处理，可使部分哮喘患者症状缓解，减少哮喘用药，同时减轻或缓解GER，认识两者的关系对临床医生有着重要的意义。
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