妊娠期哮喘药物治疗的新认识
2007/03/29
苏楠
卫生部中日友好医院呼吸科 100029
妊娠期哮喘是哮喘管理中的一种特殊情况。这一特殊时期既要控制哮喘，使妊娠妇女顺利渡过孕期至分娩，又要避免药物对胎儿可能导致的危害。妊娠期哮喘发作与婴儿死亡、早产及低体重儿等不良事件具有明显的相关性。因此，妊娠期哮喘的管理及合理的治疗是非常重要的。美国哮喘教育和预防项目组织（NAEPP）在1993年首次制定了妊娠哮喘的治疗指南，近十几年来先后几次进行了修订，2005年在总结了近十几年的管理和治疗经验后再次更新了这一指南，为妊娠期哮喘的用药提出了重要的指导原则。本文对妊娠期哮喘药物治疗新的认识进行综述。
一、妊娠期哮喘的流行病学
据文献报道,妊娠期哮喘的发病率为3.8％～8.4%，近几年发现其发病率有增加趋势。妊娠合并哮喘约占孕产妇的0.3％～1.3%。近期发现，有哮喘病史的女性患者中，有55%的患者在妊娠期间将经历至少一次哮喘急性发作。
二、妊娠与哮喘的相互影响
妊娠期间哮喘的病情变化是多样的，有1/3的患者妊娠期间哮喘会加重，多发生在妊娠期的第24周至36周；另有1/3患者在妊娠期间哮喘病情会好转，还有1/3患者病情无特殊变化。Paul等的报道显示，妊娠期间发生哮喘持续状态的患者占0.2%，有10%的孕妇在产后会出现哮喘急性发作。大多数哮喘产妇在产后3个月病情可恢复至孕前水平。这些患者在继后的妊娠中仍会再次出现哮喘发作。哮喘发作时，特别是重症哮喘及哮喘持续状态不仅危及孕妇，而且发作时由于母体严重缺氧而产生的一系列并发症可造成胎儿宫内乏氧、发育迟缓、窘迫甚至死亡。所以，妊娠期哮喘发作处理不当将对孕妇及胎儿带来严重的影响。
1、妊娠对哮喘的影响
妊娠可以引起哮喘病情的变化。不同程度的哮喘，在妊娠期间的变化特点不同：较重的哮喘在妊娠期趋向于恶化，而较轻微的哮喘则趋于稳定或改善。另外，妊娠期鼻炎的病程与哮喘病程也有着明显的相关性。妊娠期间导致哮喘恶化的因素有：妊娠导致的母体免疫功能变化、妊娠增加了母体的易感性、孕育女性胎儿、不合理用药，以及妊娠前为重症哮喘患者。
妊娠期哮喘病情变化的机制还不是很清楚。在妊娠期各种生化及生理改变都可能加速或恶化妊娠期哮喘的病程。有文献报道，妊娠期间由于胎儿和胎盘的存在使得母体免疫系统发生了变化，而这种变化与非妊娠状态下的非嗜酸粒细胞性哮喘患者描述非常相似，且研究指出，妊娠期哮喘恶化可能不仅仅是因为妊娠和哮喘，可能是一种复合的因素和事件。
2、哮喘对妊娠的影响
妊娠期间，哮喘的反复发作对妊娠可产生不良的影响。哮喘反复发作对胎儿，可导致早产、发育不良、生长迟缓、过期产、低体重儿；对孕妇可引起先兆子痫、妊娠高血压、妊娠毒血症、阴道出血和难产等。严重的哮喘发作甚至会危及到孕妇和胎儿的生命。在严密的观察和有效的治疗下，良好地控制哮喘可以明显降低孕妇围产期和分娩的危险，减少胎儿的并发症。
三、妊娠期哮喘的治疗
（一）妊娠期哮喘的用药原则
尽可能使用非药物疗法以减轻药物对胎儿的损害；尽量避免使用对孕妇、胎儿安全性尚不确定的药物；如果病情需要用药，应将用药剂量尽量控制在最低水平；尽可能通过吸入方式给药，减少口服或注射用药。
（二）妊娠期哮喘的药物治疗
妊娠妇女是一个特殊的个体，妊娠期哮喘的治疗要兼顾孕妇及胎儿的安全。平喘药物的选择要视平喘药物与哮喘发作两者中对孕妇及胎儿的危害孰轻孰重而决定。由于哮喘本身对胎儿及孕妇均有不利的影响，故主张积极采用药物治疗控制哮喘。过去认为哮喘是因为支气管痉挛引起的，故治疗上也是以解痉为主，现在认为支气管哮喘是以慢性气道炎症为基础的气道高反应性的表现，即使无症状的患者也能发现支气管存在结构和功能方面的异常，因此治疗支气管哮喘的关键从缓解急性发作转移至预防发作的抗炎治疗。目前，对妊娠期哮喘患者主张首选吸入型糖皮质激素，配合使用茶碱和β2受体激动剂等支气管舒张剂，在抗炎的同时给予平喘治疗。
未良好控制的哮喘对孕妇和胎儿危害很大。因为未控制的哮喘会增加妊娠的并发症（低体重新生儿和早产儿），这一危险要远远高于哮喘治疗药物对妊娠造成的风险。因此，妊娠期间使用药物控制哮喘是十分必要的。妊娠期哮喘的常用药物如下：
1、抗炎药物
（1）糖皮质激素：以吸入给药为主，吸入糖皮质激素可有效抑制气道内炎症细胞数量及其活性，由于是在气道局部发挥作用，可明显降低全身用药的副作用。其中布地奈德（B类药物：对人类无明显危害性，此类药物在妊娠期应用是安全的）是妊娠期应用最为普遍且安全的吸入型药物。常规治疗量对胎儿无不良影响，吸入剂量达1.4～1.8mg/d时有可能发生下丘脑-垂体-肾上腺轴功能抑制。其他吸入糖皮质激素氟替卡松（C类药物：未排除危险性，此类药物妊娠期间可以应用，但应权衡利弊后使用）和二丙酸倍氯米松（C类）的疗效虽然与布地奈德相似，但FDA将这两种药物归类为C类药物。因此，妊娠期吸入糖皮质激素应首选布地奈德。美国国立卫生院的文件指出，对于持续哮喘的妊娠妇女给予色甘酸钠或布地奈德吸入治疗，被认为是一线用药。有研究显示，吸入激素可以改善妊娠期间哮喘患者的肺功能，并且可以减少妊娠期哮喘的急性发作；另有大量前瞻性的研究发现，吸入激素与胎儿先天异常或妊娠期间其他不良事件没有相关性。
大约近5%的妊娠期哮喘患者需要口服糖皮质激素，口服疗程有短期和长期两种用法，短期使用较少出现全身副作用。动物实验证实，使用大剂量糖皮质激素可导致胎儿的唇裂、脑水肿和颅骨发育缺陷等，但在人类尚未证实。泼尼松是最为普遍的口服糖皮质激素，在通过胎盘进入胎儿血循环前，血药中的87%经过胎盘内的11-脱氢酶的作用而灭活，对胎儿影响甚少。目前认为孕期每日服用泼尼松≤10mg，对孕妇及胎儿很少发生不良反应。病情严重时可每日服用强的松30～40mg，连续3～7天，逐渐减量至隔日或每日1次顿服，并逐渐过度为吸入糖皮质激素治疗。但长期服用此类药物，孕妇可出现糖耐量减低或糖尿病、骨质疏松、高血压等相关疾病。NAEPP指出，妊娠早期（前3个月）应用糖皮质激素会增加胎儿唇腭裂的发生率，一般人群胎儿唇腭裂的发生率为0.1%，而早期口服激素的孕妇其胎儿唇腭裂的发生率为0.3%，并且整个妊娠期间应用糖皮质激素可能会增加先兆子痫、早产、低体重儿的发生率。
（2）色甘酸钠和奈多罗米钠：这类药物通过抑制肥大细胞脱颗粒起到抗炎作用，同时可减弱呼吸性神经元反射，对嗜酸性粒细胞和中性粒细胞在肺上皮的积聚具有一定的抑制作用。此类药物无支气管扩张作用，可作为预防性用药。在运动前或暴露于过敏原之前吸入其粉剂，可起到预防哮喘发作的作用。这类药物除在吸入时有轻微刺激作用外，无其他毒副作用。色甘酸钠属于B类药物，在妊娠期可作为肥大细胞稳定剂应用，全身吸收量不足10%，并且不通过胎盘。可用于持续哮喘的妊娠患者。NAEPP也指出，色甘酸钠是妊娠期间可以安全使用的药物。
（3）白三烯调节剂：该类药物包括白三烯受体拮抗剂（孟鲁司特和扎鲁司特）和5-脂氧合酶抑制剂（齐留通）。近年完成的一项临床研究，观察了2205名孕妇，有873名哮喘患者，其中9名使用了白三烯受体拮抗剂，鉴于这一资料，NAEPP指出，目前仅有很少数的证据证实妊娠期哮喘可以使用白三烯调节剂。美国FDA也只通过了白三烯受体拮抗剂的动物实验研究结果。
2、支气管舒张剂
（1）β2受体激动剂：该类药物适用于妊娠期各种程度的哮喘患者。目前多采用定量吸入剂或溶液剂雾化治疗，这类药物的最大优点是能迅速解除支气管痉挛，其中临床常用的药物有沙丁胺醇、特布他林、吡布特罗，但其药效只能维持4～6小时。在妊娠早期吸入β2受体激动剂对母婴尚安全，除特布他林属于Ｂ类药物外，其他均属于Ｃ类药物，其副作用主要有震颤、心动过速。β2受体激动剂可以作为轻度哮喘的一线用药。但长期使用会导致高血压等严重不良反应并增加死亡率，同时长期、大量使用β2受体激动剂可使机体β2受体数量减少或敏感性降低，因此建议按需短期使用。NAEPP更新的指南，通过十几年来大量的动物及妊娠哮喘患者的用药经验同样证实了β2受体激动剂在妊娠期使用的安全性，并且证实了两种长效β2受体激动剂（沙美特罗和福莫特罗）也是孕期可以使用的，其药理学和毒理学与短效β2受体激动剂（沙丁胺醇）是相似的，只是其在肺内的沉积时间延长。
（2）茶碱类药物：该类药物通过松弛支气管平滑肌，兴奋呼吸中枢，增强膈肌运动、抗炎等而发挥药物作用，主要作用机制有：抑制磷酸二酯酶的活性；拮抗腺苷受体；降低细胞内钙离子的浓度；增加内源性儿茶酚胺的浓度；抑制肥大细胞释放炎症性介质等。该类药物作为二线药物，其治疗浓度范围有限，妊娠期由于肝脏代谢下降，因此必须监测血或尿中的茶碱浓度，调整剂量，以免发生严重的副作用。茶碱可通过胎盘屏障，母体和脐带血清中的茶碱浓度无显著差异。当血药浓度大于10ug/ml，可以出现短暂的新生儿呕吐、震颤和心动过速；非孕哮喘患者的血药浓度应维持在5～15ug/ml，孕妇茶碱血药浓度应维持在5～12ug/ml，当血药浓度>30ug/ml时可以引起严重中毒。妊娠后期，氨茶碱的清除率可能会下降20%～35%,因此应密切检测血药浓度。孕妇应用氨茶碱可减少早产儿、妊娠高血压综合症和低体重儿的发生率，但可能会提高先兆子痫的发生率。目前多主张使用控释型茶碱制剂，其扩张支气管的作用可维持在10～12小时，并有利于夜间哮喘的控制；静脉使用氨茶碱多用于急性哮喘发作，目前尚未发现该类药物有致畸作用。NAEPP更新指南中指出，大量的研究和经验证实妊娠期给予缓释茶碱（血药浓度在5～12ug/ml）是安全的，但也指出了在一个双盲对照的研究中，对比激素和茶碱对哮喘孕妇的影响，茶碱组不良事件发生率、观察期停药率和肺功能FEV1<80%预计值的患者数均多于激素组。
（3）抗胆碱药物：吸入阿托品（C类药物）或溴化异丙托品（B类药物）通过降低迷走神经张力、减少cGMP产量使支气管平滑肌舒张。吸入溴化异丙托品的循环吸收量极少，且无明显中枢神经系统及全身副作用，并且与β2受体激动剂、糖皮质激素和茶碱具有协同作用。目前认为吸入抗胆碱能药物对妊娠期哮喘的治疗是安全的。
3、禁用对胎儿有害的药物
X类药物为孕妇禁用的，其危害性比治疗价值更大。抗代谢和细胞毒性药物（如甲氨喋呤、环孢素等）是禁用的。必要时权衡利弊慎用的药物，如异丙肾上腺素、肾上腺素等，多在急救时使用。
4、妊娠期治疗哮喘的药物进展
1993年国际哮喘教育和预防项目组织（NAEPP）首次颁发了“哮喘与妊娠工作手册”,按照当时GINA对哮喘病情的分级标准，制定出了妊娠期哮喘用药的阶梯治疗方案。NAEPP在1997年和2002年，分别对“哮喘与妊娠工作手册”进行了更新，2005年在总结了近十几年的妊娠期哮喘的管理和治疗经验后，又增加了一些妊娠期哮喘用药的安全性数据，对阶梯治疗的药物也作了更新（见表1）
表1 妊娠期和哺乳期哮喘阶梯式管理和治疗
|
临床分级 |
症状频率 |
肺功能（治疗前） |
阶梯治疗 |
|
4级
重度持续 |
日间症状连续，夜间哮喘频繁。 |
FEV1占预计值百分比≤60%,PEF变异率>30% |
首选:
高剂量吸入激素,联合吸入长效β2受体激动剂,如需要可加用口服激素(2mg/kg.d,<60mg/d)。
次选：
高剂量吸入激素，加缓释茶碱（5～12ug/ml） |
|
3级
中度持续 |
每日均有症状，夜间症状>1次/周。 |
FEV1占预计值百分比在60%～80%，PEF变异率>30%。 |
首选：
低剂量吸入激素联合吸入长效β2受体激动剂或中等剂量吸入激素（如需要，尤其是患者出现急性哮喘加重时）；中等剂量吸入激素联合吸入长效β2受体激动剂。
次选：
低剂量吸入激素加用茶碱或白三烯受体拮抗剂；中等剂量吸入激素加茶碱或白三烯受体拮抗剂。 |
|
2级
轻度持续 |
日间症状>2天/周，但<1次/日；夜间症状>2次/月。 |
FEV1占预计值百分比≥80%, PEF变异率20%～30%。 |
首选：
低剂量吸入激素
次选：
色甘酸钠、白三烯受体拮抗剂或缓释茶碱（5～12ug/ml）。 |
|
1级
间歇 |
日间症状≤2天/周；夜间症状≤2次/月。 |
FEV1占预计值百分比≥80%, PEF变异率<20%。 |
无需每日用药。
严重急性哮喘发作，平素肺功能正常、无症状的患者，可给予全身激素治疗。 |
2005年发表了NAEPP对“妊娠期哮喘管理：药物治疗建议”的更新，在该更新文件中，重点推荐认可的药物包括：
（1）沙丁胺醇：一种短效的吸入β2受体激动剂，是用于快速缓解哮喘症状的药物。具有哮喘的妊娠妇女在任何时间段都可以使用这种药物。
（2）吸入激素：是用于具有持续哮喘的妊娠妇女以控制下气道炎症推荐的药物。该更新指南中指出，有很多数据证实吸入布地奈德用于妊娠妇女的安全性比其他吸入激素好。但是，没有数据证实妊娠期间使用其他吸入激素不安全。如果吸入激素能够控制患者的哮喘则可以连续使用。另外，每天使用白三烯受体拮抗剂、色甘酸钠或茶碱也是可以选择的治疗方案。
（3）吸入低剂量的激素不能很好地控制症状的持续哮喘患者的用药，更新指南推荐增加吸入激素的剂量，或者添加另外一种药物——吸入长效β2受体激动剂。专家小组讨论认为推荐其中一种联合治疗方案而优于其他几种联合方案的证据还不充分。
（4）口服激素可以用于重症哮喘的患者。更新指南中也提出了与“妊娠期间口服激素是安全的”这一观点相反的一些数据。但是，重症、不能控制的妊娠期哮喘显示出明确的对母体和胎儿存在的危险，给予这样的患者口服激素治疗是正确的。
5、妊娠期哮喘急性发作的药物治疗
（1）积极吸氧，调节吸氧浓度，使动脉血气指标维持在PaO2≥70mmHg或SaO2≥95%。
（2）雾化吸入短效β2受体激动剂，开始60～90分钟内连续吸药3次，然后，再每1～2小时吸药1次。
（3）静脉给予甲泼尼龙（甲强龙）1mg/kg，每6～8小时给药1次，症状改善后逐步减量。
（4）静脉给予氨茶碱：负荷量为6mg/kg，维持量为0.5mg/kg/h，调节给药量维持茶碱血药浓度在5～12ug/ml。
（5）若上述治疗效果不佳，可皮下注射特布他林0.25mg。
（6）经过积极的治疗，若孕妇症状改善不明显，尤其是PaO2<70mmHg者应严密监测血气变化，对严重哮喘且有生命危险的患者，需要进行气管插管和辅助通气治疗。
6、哺乳期哮喘患者的用药
哮喘患者在哺乳期应用一般治疗剂量的泼尼松、β2受体激动剂、倍氯米松、色甘酸钠以及抗胆碱能药物和茶碱均无禁忌，若病情相对平稳可以哺乳。
特布他林可以通过母乳分泌，哺乳期哮喘患者服药后4小时乳汁药物浓度达到高峰，哺乳后婴儿吸收约母体血药浓度的0.7%，至今未发现婴儿出现肾上腺能兴奋的症状，WHO和美国儿科学会将特布他林定为哺乳期可以使用的药物。
茶碱也可以从母乳中分泌，尽管只有1%的茶碱可由新生儿吸收，但由于个体差异，新生儿仍可能发生毒副作用，当乳汁中氨茶碱的含量占到母体血药浓度的10%时，可引起婴儿激惹、失眠，应减量或停用。
另外，须注意抗组胺药物在乳汁中达到一定浓度时可引起婴儿嗜睡。
四、妊娠期哮喘的管理
妊娠期哮喘的管理首先是避免环境因素的影响，然后给予适当的药物治疗和特异性免疫治疗。妊娠期哮喘的处理与普通哮喘患者的处理方法接近，药物治疗是控制哮喘的主要方法，有效避免接触有害刺激物和致敏物质如香烟、尘螨、花粉等，能够有效预防妊娠期哮喘的发作，并能减少哮喘的治疗用药。妊娠前已经开始特异性免疫治疗且进入维持治疗期的哮喘患者，在妊娠期间仍然可以继续进行特异性免疫治疗，这样的治疗可以减少哮喘的急性发作和哮喘的维持用药。但妊娠期间不能开始特异性免疫治疗。
患者教育是哮喘管理计划中的首项。妊娠期哮喘是哮喘患者的特殊时期，哮喘的孕妇和其家人是否接受哮喘知识的教育直接影响哮喘患者的治疗效果。通过教育使患者及其家属了解哮喘的本质和发病机制；学会监测病情、自我评估和自我处理病情变化；预防和减少哮喘急性发作；正确使用哮喘药物和控制环境致病因素；进行妊娠和分娩的心理治疗。
哮喘患者在妊娠分娩时，应给予吸氧、纠正水电解质酸碱平衡、必要的抗感染及分娩期良好的心理准备都不可忽视。妊娠是一个心理相对紧张的时期，而妊娠合并哮喘的孕妇这种紧张焦虑的心理状态可能诱发哮喘发作或加剧哮喘症状，因此积极的教育和心理疏导及用药指导对于妊娠合并哮喘的孕妇极为重要。
上一篇：
哮喘发病机制
下一篇：
支气管哮喘与胃食管反流
