哮喘联盟

张晓岩 林江涛
卫生部中日友好医院呼吸内科 100029 

    支气管哮喘（以下简称哮喘）是最常见的慢性呼吸疾病之一，不仅严重影响个人健康，而且造成了巨大的社会负担。已有足够证据表明，在许多国家或地区哮喘的患病率呈上升趋势，特别是近20年来，哮喘的发病率和死亡率也有增加的趋势。现有的哮喘患病率资料主要来自发达国家，目前我国哮喘大规模的流行病学资料尚属空白，特别是对相关危险因素的调查分析，对国家制定相应的防治计划具有重要的指导意义。本文就哮喘发病的流行病学以及发病的危险因素进行阐述，供读者参考。 
    一、流行病学 
    哮喘是常见的慢性呼吸道疾病之一。近年来，哮喘患病率在全世界范围内较前有明显增加。综合世界各地的哮喘患病率流行病学调查结果发现：儿童哮喘患病率在3.3％～29%，成人哮喘患病率在1.2％～25.5%。我国城市0～14岁儿童哮喘患病情况调查发现，1990年患病率是0.91%，2000年平均累计患病率达1.50%，10年间上升64.84%以上，说明我国的儿童哮喘患病率有明显上升趋势。辽宁省成人患病率为0.90%，与广东省的0.99%、河南省的0.82%调查结果均非常接近，但目前缺乏全国范围内成人哮喘患病情况的流行病学资料。虽然在国际间儿童哮喘与过敏性疾病的研究（ISAAC）中发现，英国、澳大利亚和新西兰患病率最高，发展中国家的哮喘发病率相对较低，但在我国现有的哮喘流行病学调查资料显示,上海市哮喘儿童的患病率高达4.52%，而粤西农村成人哮喘患病率也高达6.0%。 
    目前我国有关哮喘流行病学调查中涉及的人群和地区最为广泛的是全国儿童哮喘防治协作组在2003年对全国31个省43个城市的43万儿童哮喘患病率、相关危险因素及对家庭和社会影响的调查，但是这项研究仅限于儿童哮喘。成人哮喘患病率的调查仅以某个省市为单位，调查人群的样本量较少，其中只有陈萍等在1999年对辽宁省成人哮喘患病率的调查人数达10万人以上。 
    二、发病的危险因素： 
    哮喘的相关危险因素分为宿主因素和环境因素。宿主因素是指易感个体或保护机体并防止哮喘发展的因素，主要包括遗传易感性、个体特应性、气道高反应性和性别。环境因素是指影响易感个体，加速哮喘恶化和/或导致持续出现哮喘症状的因素，包括变应原、职业性致敏物质、烟草、空气污染、呼吸道 (病毒) 感染、饮食、社会经济状况和家系大小。
     (一)宿主因素 
    1．遗传因素 
    许多研究表明，哮喘患者的后代与非哮喘患者后代相比，哮喘的患病率及与哮喘相关的表型明显增加。哮喘表型通过主观评价(如症状)和/或客观评价(如气道高反应性或血清IgE水平)得以确定。因为哮喘临床表现复杂，其遗传基础可通过客观评价的中间表型研究得到，如特应质或气道高反应性，但是这些表型对于哮喘来说并不特异。 
    目前的研究结果表明多种基因参与哮喘的发病机制，不同基因在不同种族中表达不同，对于哮喘基因的研究主要集中于四大领域：抗原特应性IgE抗体、气道高反应性的表达、炎症介质和Th1/Th2免疫反应。其中与IgE相关的基因研究备受关注，包括与总IgE相关的基因、与IgE高亲和力受体相关的基因和与IgE低亲和力受体相关的基因。 
    虽然随着分子生物学技术的发展，我国也进行了许多哮喘候选基因的研究，如IgE、IL-4、b2肾上腺素受体、PAI-1等相关位点多态性的研究，但目前尚无我国全国性的哮喘遗传流行病学调查，更缺乏全国性的哮喘家系研究。通过哮喘患病率的流行病学调查，可了解遗传因素对哮喘患病的影响。此次哮喘流行病学调查将成为日后哮喘分子遗传流行病学研究的基础。 
    2．性别 
    儿童期哮喘男性多于女性，原因可能与男孩气道较狭窄，气道高张力，高水平的IgE有关，这些因素增加了男孩对各种损伤所致的气流受限。然而，这种性别导致的发病差异在青春期后逐渐消失。与之相反，由于性激素的作用，女性在月经期、妊娠期和绝经期哮喘症状加重，导致在青春期及青春期以后女性哮喘的患病率增加。 
    3．特应质 
    特应质是指机体接触环境中变应原后反应性产生异常数量的IgE抗体，通过检测总IgE和特异性血清IgE和使用标准化变应原的皮肤点刺试验阳性得以证实。特应质是一个重要的宿主因素，使易感个体容易发展为哮喘。流行病学群体研究资料显示，哮喘患者中50%具备特应质。特应质和哮喘的关系受到年龄的影响。大多数儿童被空气变应原致敏后，在3年内发展为哮喘。然而8～10岁之后被空气变应原致敏的儿童发展为哮喘的并不比未致敏的儿童发展为哮喘的多。但也有研究发现，哮喘和特应质可能独立遗传，白种人的研究证实仅25％～60%的哮喘归因于特应质，我国的研究显示，广州的特应质患病率显著高于北京，而两城市哮喘的患病率却十分相似。说明特应质作为哮喘的一个重要影响因素已受到质疑。家系研究提示，只有哮喘和特应质同时存在或合并其它过敏性疾病时，其亲属患哮喘的危险性明显增加。 
    4．气道高反应性 
    气道高反应性是一种对刺激过早、过强地反应，出现气道狭窄状态，是哮喘的危险因素之一。它具有遗传性，与血清IgE水平、气道炎症密切相关。产生高水平总IgE与气道高反应性存在遗传连锁，调控气道反应性的基因定位于5q，此区域与调节血浆IgE水平的基因位点十分接近。通过组胺刺激证实的无症状气道高反应性也是哮喘危险因素之一。但并不清楚气道高反应性发生在哮喘症状之前，之中还是之后。有趣的是，无症状气道高反应性与气道炎症和气道重塑有关，提示我们在哮喘发病之前就已经出现了气道炎症。 
    5．种族 
    种族差异是否引起哮喘患病率的差异尚存争议。在儿童哮喘及过敏症的国际性研究（ISAAC）报告显示，不同人群中儿童症状性哮喘的患病率差异较大，自0％～30%不等，而中国13～14岁儿童哮喘患病率约5%，远低于英国、新西兰和澳大利亚。然而，有些研究显示不同的种族迁移到同一居住地会增加患病率，不同种族的后裔居住在伦敦和澳大利亚出现喘息症状的患病率是相同的。在美国黑人儿童出现喘息症状患病率高于白人儿童，可能是由于社会经济状况和环境因素导致。因此，不同种族的这些患病差异可能是由于社会经济条件、接触变应原和饮食因素而非种族差异所致。 
    (二)环境因素： 
    环境因素包括过敏原的暴露、室内室外空气污染、食品添加剂、药物等。 
    1．过敏原暴露 
    按过敏原存在的场所分为室内过敏原和室外过敏原，室内过敏原包括屋尘螨、动物变应原、蟑螂变应原和真菌；室外过敏原常见的是花粉和真菌。 
    屋尘是由多种有机和无机化合物组成，包括纤维、霉菌孢子、花粉、昆虫、昆虫粪便、哺乳动物的头皮屑、螨虫和螨虫粪便。屋尘螨抗原是由螨虫身体各部分、分泌物和排泄物组成。屋尘螨的主要种类有户尘螨、粉尘螨、微角尘螨和埋内欧尘螨。 
    大多数重要的螨变应原具有蛋白溶解活性，使它们更容易进入具有免疫活性的细胞。 1克尘土中屋尘螨的变应原浓度大于0.5g成为对螨过敏的危险因素，类似的变应原浓度可激发哮喘症状。 
    动物变应原：来自于猫的变应原是强烈的气道致敏剂。主要的致敏蛋白(Fel d1)除唾液外,在猫毛(特别是面部区域)、 皮脂分泌物和尿液中均被发现。这些变应原易于在空气中传播，使对猫过敏患者进入有猫存在的室内时，迅速出现呼吸道症状。然而，早期接触有猫的环境可减少而不是增加儿童患哮喘的危险性。狗产生两种重要的致敏蛋白：Can f1和Can f2。来自于狗的变应原特征和来自于猫的变应原相似，猫和狗的致敏物质有轻微程度的交叉反应。多数蟑螂适于居住在热带环境；中央空调使它们在自己栖息地之外便可繁殖。最常见致敏品种是美洲蟑螂、德国蟑螂、亚洲蟑螂、澳大利亚蟑螂和棕色带蟑螂。变应原主要来自于德国和美国蟑螂，采用特异性单克隆抗体可检测到。 
    真菌：真菌生长在制冷、加热、湿化系统中，室内湿化器也促进了真菌生长及增加空气传播的危险性。最常见的室内真菌是青霉菌、曲霉菌、支链孢属 、支孢子菌属和念珠菌属。真菌也是室外重要变应原，其诱发哮喘发作也有季节性。 
    花粉变应原主要来自树木、青草和野草。空气中花粉的浓度随着地域和气候条件而变化，但一般来说，早春以树木花粉为主，晚春和夏天以禾草花粉为主，夏天和秋天以杂草花粉多见。 Lol p1 (一种来自于生黑麦草的变应原) 的浓度超过10 ug/g时与花粉诱发的哮喘恶化、症状、气道反应性和气道炎症的增加有关。 
    在2006年修订版GINA指南中指出，曲霉菌的暴露是导致0～3岁儿童出现喘息症状的独立危险因素。大部分变应原致敏与变应原剂量、暴露时间、患儿年龄和遗传有关，然而，有些变应原，如屋尘螨和蟑螂，其暴露与致敏直接相关。 
    2．空气污染 
    室外污染物包括两种主要的类型：工业烟雾（二氧化硫颗粒复合物）以及光化学烟雾（臭氧和氮氧化物），在特定场合两种污染可同时存在。天气状况和局部的地理环境可影响空气污染的程度。一些研究提示不同的污染物可加重哮喘，但主要是在暴露于控制室内进行的试验。可是，由于可变因素太大，所以把哮喘患病率的升高趋势与周围污染物联系起来的有关流行病学的研究结论一直还不确定。在严重污染的城市中，当其环境污染物例如二氧化硫、臭氧和氮氧化物达到一定浓度后，可诱发支气管收缩，一过性地增高气道反应性，并增强机体的过敏反应。 
    3．职业致喘物 
    目前至少包括361种职业因素显示与职业性哮喘有关。职业性致敏物质通常按照其分子量进行分类。低分子量致敏物质的作用机制不很清楚。高分子量的致敏物质其致敏患者和引起哮喘发作，可能是通过与变应原相同的变态反应机制。 
    4．吸烟 
    在烟草的烟雾中可发现超过4500种的化合物和污染物，其中包括可吸入颗粒物、多环碳氢化合物、一氧化碳、二氧化碳、一氧化氮、二氧化氮、尼古丁和丙烯醛等。 
    主动吸烟：吸烟可以增加与某些职业性致敏物质(如酸性酐)接触的工人患职业性哮喘的危险性。然而一直很少有证据表明，主动吸烟是诱发哮喘的一个危险因素。但是主动吸烟可以加速哮喘患者肺功能的降低和加重哮喘的严重程度，并且减弱哮喘对治疗的反应。这就意味着主动吸烟可以加重哮喘的严重程度，但与哮喘的发生无关。 
    被动吸烟：被动吸烟会增加下呼吸道疾病的发生率，不论是在妊娠期间还是婴幼儿期或儿童时期。香烟燃烧飘出的烟雾比吸烟者自己吸入的烟雾更加热且更具有毒性，特别易刺激呼吸道粘膜。母亲在妊娠期间吸烟加上家庭成员吸烟，儿童在出生后会增加其发生哮喘和喘息症状的发生率。暴露于环境中的香烟烟雾，对成人哮喘的影响还没有广泛的研究，相关数据也有限。母亲在儿童的婴幼儿时期吸烟会使儿童在第一年内出现喘息症状是普通孩子的4倍。相对来说，母亲妊娠期间吸烟对儿童哮喘患病的影响证据尚少。 
    吸烟对哮喘的影响已有明确的结论，主动吸烟会加速哮喘患者肺功能的下降，加重病情，并降低治疗效果。有关被动吸烟对成人哮喘的研究尚少，可能是由于被动吸烟难以定量的原因。 
    5．感染： 
    流行病学证据证实急性呼吸道病毒感染可以诱发成年人和儿童哮喘的急性发作，每种呼吸道病毒依据其接触的部位和数量以及宿主易感性的程度不同几乎都能引起呼吸道疾病。呼吸道合胞病毒、副流感病毒和鼻病毒是引起婴幼儿喘息的主要病毒。婴幼儿期的细菌感染尤其是肺炎衣原体，对其成年后哮喘的发生起着重要的作用，尽管有效的证据仅能提示气道的慢性细菌感染与哮喘严重程度之间以及细菌感染与哮喘急性发作之间具有相关性。与上面相反的证据，近来德国完成的一项大样本的流行病学调查结果显示，出生后在早期反复的上呼吸道感染（包括鼻咽部的感染）对后期变态反应性疾病和哮喘的发生有保护作用，甚至对那些有变态反应性家族史的儿童也是一样的。 
    6.肥胖 
    近年来，美国的流行病学专家注意到美国20～74岁肥胖症的患病率从1960年13.4%增加到1962年的27.6%，女性肥胖症患者由1980年15.8%增加到1996年的33.2%，与此同时，哮喘患病率由1980年至1996年增加了73.9%。一些证据显示，高体重指数(BMI)与哮喘高患病率之间存在一定的关系，但在国外大多数儿童哮喘的横向研究中，发现哮喘和BMI之间并不存在相关关系。目前我国尚无哮喘与肥胖症关系的研究，哮喘患病率的增加是否与生活水平的改善、饮食结构的改变导致的肥胖有关，预防肥胖症发生的同时能否降低哮喘的发病率，也应该是我们关注的问题之一。 
    7．社会经济状况 
    家庭的社会经济状况是代表的一种生活方式的特点而不是其本身的危险因素。这些生活方式的特点包括饮食习惯、家庭成员的多少、卫生保健的程度、被动吸烟、过敏原的暴露或其他还不清楚的决定因素。从卫生学假说来解释变态反应性疾病的流行病学，存在另外一个与社会经济发展之间的特点，那就是发达国家儿童哮喘和变态反应性疾病的患病率要高于发展中国家，并且在发展中国家富裕的地区这些疾病的患病率要高于相对贫困的地区。 
    8．家庭人口 
    有研究显示哮喘与家庭成员的多少呈负相关关系，这一现象可以用“卫生学说”来解释，同胞兄弟姐妹的增多可能使相互间感染的机会增加，感染导致免疫系统向非过敏性的方向发展。然而，同样可以认为多次怀孕改变了母亲的免疫状态，保护孩子避免发生过敏性疾病。 
    9．饮食 
    在2005年发表了两篇有关饮食与哮喘的重要文章，说明牛乳喂养或食用大豆蛋白较母乳喂养在儿童时期更易发生喘息性疾病。具有西方饮食结构特点，即增加摄入加工过的食品、增加n－6多不饱和脂肪酸、减少抗氧化剂、减少n－3多不饱和脂肪酸是导致哮喘或变应性疾病的患病增加。 
    总之，导致哮喘发病以及加重的危险因素多种多样，它们之间存在着基因—基因、基因—环境、环境—环境等多种因素的相互作用，某些环境因素对不同基因个体和生长不同阶段的作用不同，但目前国内外均缺乏关于危险因素的大规模流行病学调查。这些危险因素的研究对于哮喘的治疗和预防有着重要意义，也是我们国家今后研究的重要课题。