Elarekibep（PRS-60/AZD1402）：一种新的吸入性运载蛋白药物，靶向IL-4Ra，治疗T2内型哮喘
2023/02/09
摘要
背景：T2内型哮喘由IL-4和IL-13通过IL-4Ra信号驱动，IL-4Ra在气道上皮细胞、气道平滑肌和呼吸粘膜免疫细胞中高度表达，提示可吸入拮抗剂具有潜在优势。脂质运载蛋白1(Lipocalin 1, Lcn1)是一种在人体纤毛周围液中大量存在的16kD蛋白质，具有非常适合蛋白质工程的稳定的类药物结构，但从未被用于制造吸入性“运载蛋白”的蛋白质治疗剂。
目的：将Lcn1重组为可吸入IL-4Ra拮抗剂，并评估其药效学/动力学特征。
方法：通过定向蛋白突变技术对Lcn1进行系统修饰，获得一种高亲和力、缓慢解离、长效的全IL-4Ra拮抗剂，命名为PRS-060，具有类似度普利尤单抗的特性，可竞争性拮抗IL-4Ra依赖的细胞增殖、黏液诱导和嗜酸性粒细胞趋化因子的表达。由于PRS-060对人IL-4Ra具有高度的特异性，且与啮齿类动物或高级灵长类动物无交叉反应，因此我们建立了一种新的三重人源化小鼠模型，将hIL-4Ra、hIL-4和hIL-13分别替换在其正确的同系小鼠位点，以模拟临床剂量。
结果：吸入PRS-60可显著抑制三重人源化小鼠的急性过敏性炎症指标，其作用持续时间大于其整体清除，表明其可能在肺部局部作用。
结论：Lcn1可被重组为抗运载蛋白拮抗剂PRS-060，有望成为治疗T2型哮喘的新型长效吸入剂。
文献来源：Gabriele Matschiner, et al. Elarekibep (PRS-060/AZD1402): a new class of inhaled Anticalin medicine targeting IL-4Ra for T2 endotype asthma. JACI. 2022 Dec 30. PMID: 36592703
背景：T2内型哮喘由IL-4和IL-13通过IL-4Ra信号驱动，IL-4Ra在气道上皮细胞、气道平滑肌和呼吸粘膜免疫细胞中高度表达，提示可吸入拮抗剂具有潜在优势。脂质运载蛋白1(Lipocalin 1, Lcn1)是一种在人体纤毛周围液中大量存在的16kD蛋白质，具有非常适合蛋白质工程的稳定的类药物结构，但从未被用于制造吸入性“运载蛋白”的蛋白质治疗剂。
目的：将Lcn1重组为可吸入IL-4Ra拮抗剂，并评估其药效学/动力学特征。
方法：通过定向蛋白突变技术对Lcn1进行系统修饰，获得一种高亲和力、缓慢解离、长效的全IL-4Ra拮抗剂，命名为PRS-060，具有类似度普利尤单抗的特性，可竞争性拮抗IL-4Ra依赖的细胞增殖、黏液诱导和嗜酸性粒细胞趋化因子的表达。由于PRS-060对人IL-4Ra具有高度的特异性，且与啮齿类动物或高级灵长类动物无交叉反应，因此我们建立了一种新的三重人源化小鼠模型，将hIL-4Ra、hIL-4和hIL-13分别替换在其正确的同系小鼠位点，以模拟临床剂量。
结果：吸入PRS-60可显著抑制三重人源化小鼠的急性过敏性炎症指标，其作用持续时间大于其整体清除，表明其可能在肺部局部作用。
结论：Lcn1可被重组为抗运载蛋白拮抗剂PRS-060，有望成为治疗T2型哮喘的新型长效吸入剂。
文献来源：Gabriele Matschiner, et al. Elarekibep (PRS-060/AZD1402): a new class of inhaled Anticalin medicine targeting IL-4Ra for T2 endotype asthma. JACI. 2022 Dec 30. PMID: 36592703
（中国医科大学第一医院呼吸与危重症医学科 高与遥 孔灵菲）
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