GINA 2020更新解读
2020/12/16
黄茂 何薇 吉宁飞
江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）呼吸与危重症医学科 210029
江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）呼吸与危重症医学科 210029
支气管哮喘（简称哮喘）是一种常见且具有潜在危险的慢性疾病，近年来其患病率仍在增加。全球哮喘防治创议（Global Initiative for Asthma, GINA）委员会在1993年成立后，近年来不断对其进行更新、修订，探索新的行之有效的哮喘管理手段。GINA对哮喘的管理观念从基于疾病严重程度，到基于当前症状控制与未来风险，到目前的管理循环观念，评估疾病控制情况来确认用药方案等级；GINA 2019更新是哮喘管理的里程碑式改变，对于哮喘患者的全程阶梯治疗进行了颠覆性的更新。2020年GINA的更新补充了更多细节和循证医学证据，为哮喘的防治提供了新的策略。
一、新增了COVID-19期间 GINA哮喘管理的意见
根据发布时可用的证据（截止2020年3月30日），在COVID-19大流行中增加了关于哮喘管理的关键建议，重点是关注患者和医护人员的安全。
1.建议哮喘患者继续使用处方类哮喘药物，特别是吸入激素（ICS）和全身激素（OCS）。应继续实施常规哮喘药物治疗方案，停用ICS通常会导致哮喘加重风险；对于重症哮喘患者：继续生物治疗，避免突然停用OCS（如开具处方）。
2.确保所有患者都有一份《哮喘书面行动计划》，包括：哮喘加重时，增加控制药和缓解药的用量；重症哮喘发作时，短期服用OCS；何时应寻求医疗帮助；有关哮喘行动计划治疗方案的更多信息，请参考GINA2020报告 。
3.尽可能避免使用雾化吸入器。雾化吸入器的使用会增加向其他患者和卫生保健专业人员传播病毒的风险；病情加重时，通过储雾罐使用压力定量吸入气雾剂（pMDI）是首选治疗方案，需要时，可配合使用吸嘴或紧密贴合面罩。
4.避免对确诊/疑似COVID-19患者进行肺功能测定。肺功能测定会传播病毒颗粒，使工作人员和患者面临感染风险；如果您所在地区存在病毒的社区传播，应推迟在卫生保健机构进行肺功能测定和峰流速测定，除非迫切需要；遵循接触和飞沫传播预防措施。
5.如需实施产生气溶胶操作，请严格遵循感染控制程序。如雾化吸入、氧疗（包括鼻导管）、痰液诱导、人工通气、无创通气、插管等；请参考以下网址，了解世界卫生组织(WHO)提供的感染控制建议：www.who.int/publications-detail/infection-prevention-and-control-during-health-care-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected-20200125。
6.如果您所在国家或地区发布新信息，请遵循卫生策略和使用个人防护设备的当地卫生建议。
二、哮喘的定义和诊断
哮喘是一种异质性疾病，通常以慢性气道炎症为特征。临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷和咳嗽，发作时间和严重程度不一，同时伴有可变的气流受限。相较2017版，强调其异质性特征，不断变化的症状及可变性呼气气流受限是哮喘定义的核心要素。
哮喘常见的临床表型有：非过敏性哮喘、过敏性哮喘、持续型气流受限型哮喘、肥胖型哮喘、成人期发作型（迟发型）哮喘。临床工作中，应当要注意哮喘的不同表型。
哮喘通常与气道高反应性和气道炎症有关，气道高反应性和气道炎症并不是诊断哮喘的充要条件。做出哮喘诊断是基于识别特征性呼吸道症状模式，如喘息、气短（呼吸困难）、胸闷或咳嗽，同时识别可变性呼气气流受限。存在典型呼吸道症状的患者，获得呼气肺功能的过度变化证据（支气管舒张试验、支气管激发试验、PEF变异率）是诊断哮喘的必要组成部分。GINA 2020强调了哮喘的确诊，以减少哮喘的治疗不足和过度治疗。
三、哮喘的评估
对哮喘的评估主要包括以下三点：
1.对哮喘控制情况的评估，包括：评估患者前4周内的哮喘控制情况；明确急性发作、持续性气流受限或不良反应的的一些其他危险因素；在诊断/开始控制药物治疗的3-6个月之后进行周期性肺功能检测（尤其是FEV1占预计值百分比这一指标是评估未来风险的重要组成部分）。
2. 对治疗的评估，包括：记录患者目前的治疗级别；观察吸入技术，评估药物依从性以及不良反应；检查患者是否有书面哮喘行动计划书；询问患者对于哮喘治疗的态度和目标以及用药情况。
3.导致患者症状负担加重和生活质量低下的合并症问题，如鼻炎、鼻窦炎、胃食管反流、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停以及抑郁和焦虑。
在哮喘评估中明确指出，症状控制评估包括“SABA”使用频率[1-2]，更新描述为“SABA缓解药物”[3]。缓解剂使用标准与按需SABA有关。结局恶化与SABA用量增加相关，即使在联用ICS的患者中也是如此。
目前的观点认为，在症状控制评估中不应将按需应用ICS/福莫特罗的频次包括在内，尤其是在没有接受ICS维持治疗的患者[2]，因为它可以为患者提供控制治疗。我们期待进一步的数据，并且该问题将于明年再次进行审查。
四、哮喘的治疗——控制症状、减少风险
1.哮喘治疗目标：达到哮喘总体控制（overall asthma control, OAC）。
（1）达到症状控制：日间症状：≤2次/周；夜间憋醒：无；SABA缓解药物使用：≤2次/周；日常活动受限：无；
（2）降低未来风险：疾病不稳定/恶化；急性发作；肺功能丧失；药物不良反应。
出于安全性考虑，GINA2019不再建议Step 1单独使用SABA治疗。此建议基于现有证据表明，单用SABA治疗会增加急性发作风险，加用ICS治疗则显著降低急性发作风险。现在建议所有成人和青少年哮喘患者，应接受含ICS的控制药物治疗，以减少严重急性发作的风险。每日规律使用含ICS的控制药物或在轻度哮喘时按需给予低剂量ICS-福莫特罗。
2019年GINA关于在轻度哮喘中使用按需ICS/福莫特罗的建议得到了另外两项成人随机对照试验(RCT)的结果的进一步支持，增加了支持ICS/福莫特罗在轻度哮喘应用的其他证据[1,4,5]。有两项研究显示，按需使用 ICS/福莫特罗在降低重度急性发作方面的益处与基线特性无关，包括炎症标记物（嗜酸性粒细胞和FeNO），提示在轻度哮喘患者中，按需使用ICS/福莫特罗时不需要进行炎症表型分析[1,4,5]。
2.GINA阶梯治疗图表及初始治疗的策略：
（1）哮喘管理个体化：评估-调整-监测反应。与2019年报告相比，该图的唯一变化是(在箭头圈内)在“评估”部分增加“患者喜好”，在“调整”部分增加“降级或升级调整（即上调或下调）”，并删除“超说明书使用”。
（2）优选与其他治疗方案与GINA2019无变动。推荐成人和青少年初始控制药物治疗在所有治疗级别均首选含ICS的抗炎治疗[6]。
（3）更新了哮喘成人/青少年和6-11岁儿童的初始治疗方案，成人/青少年、儿童6-11岁，儿童≤5岁有各自的治疗图表。
3.哮喘控制药物的更新：
（1）对低，中，高ICS剂量表进行了修订。
成人和青少年剂量表：与GINA 2019剂量表相比，此修订表去掉了对曲安奈德的推荐剂量；将丙酸倍氯米松(CFC)改为丙酸倍氯米松(pMDI，标准颗粒，HFA)；将丙酸倍氯米松(HFA)改为丙酸倍氯米松(pMDI，超细颗粒，HFA)；将环索奈德(HFA)改为环索奈德(pMDI，超细颗粒，HFA)；将丙酸氟替卡松(HFA)改为丙酸氟替卡松(pMDI，标准颗粒，HFA)；将糠酸莫米松改为糠酸莫米松(DPI)和糠酸莫米松(pMDI，标准颗粒，HFA)；原先未知的氟替卡松中剂量此次添加为100mcg；新增糠酸莫米松(DPI)和糠酸莫米松(pMDI，标准颗粒，HFA)的低、中、高剂量。
6-11岁儿童剂量表：与GINA 2019剂量表相比，此修订表去掉了对曲安奈德的推荐剂量；将丙酸倍氯米松(CFC)改为丙酸倍氯米松(pMDI，标准颗粒，HFA)；将丙酸倍氯米松(HFA)改为丙酸倍氯米松(pMDI，超细颗粒，HFA)；将环索奈德(HFA)改为环索奈德(pMDI，超细颗粒，HFA)；将丙酸氟替卡松(HFA)改为丙酸氟替卡松(pMDI，标准颗粒，HFA)；将糠酸莫米松改为糠酸莫米松(pMDI，标准颗粒，HFA)；补充了原先未知的糠酸氟替卡松(DPI)的低和种剂量推荐；将丙酸氟替卡松(DPI)的低、中、高推荐剂量都降低了一倍；丙酸氟替卡松(pMDI，标准颗粒，HFA)较之前的丙酸氟替卡松(HFA)低、中、高推荐剂量也降低了一倍；糠酸莫米松(pMDI，标准颗粒，HFA)较之前的糠酸莫米松推荐的低、中、高剂量均有所降低。
（2）增加支持ICS/福莫特罗在轻度哮喘应用的其他证据。
新增了对ICS/福莫特罗的每日最大剂量：对使用ICS/福莫特罗进行维持和缓解治疗患者，最大推荐剂量在布地奈德/福莫特罗中为72 μg福莫特罗，即160/4.5 μg，最大12吸/日。这也适用于在轻度哮喘患者中按需使用布地奈德/福莫特罗。按需使用低剂量倍氯米松/福莫特罗，每日最大推荐用量是48 μg福莫特罗（吸入6次倍氯米松/福莫特罗pMDI 100/6 μg)。在轻度哮喘的随机对照试验中，平均使用每周3-4次，很少见到如此高的使用量，考虑与药物有效减少患者症状，从而降低加吸需求相关。
（3）孟鲁司特不良反应。
2020年3月FDA对孟鲁司特增加黑框警告，注意其严重神经精神事件风险，包括成人和青少年的自杀倾向、儿童噩梦和行为问题。在处方孟鲁司特之前，卫生保健专业人员应考虑它的获益和风险，且应告知患者发生神经精神事件的风险，并建议过敏性鼻炎限制使用。但是，LTRA仍是GINA Step 2-4哮喘管理的一部分。
4.难治性哮喘或重症哮喘
2019年4月发布袖珍指南v2.0：初级和专科治疗实践指南；包括尽管接受步骤4-5治疗未受控制哮喘或急性发作成人和青少年评估及管理的决策树；包括在临床环境中无法获得或负担不起生物治疗时的策略。该内容也包含在完整GINA 2020报告中。其目标是2020年制定儿童袖珍指南。
对于使用高剂量ICS/LABA，出现急性发作或症状控制较差的患者，应考虑增加2型靶向生物治疗，适用于出现下列情况的患者：有嗜酸性或过敏生物标志物的患者；或需要维持OCS治疗的患者。选择可用治疗方案时，应当考虑当地付款人资格标准和反应预测因素、费用、给药频率、给药途径（皮下给药或静脉给药）、患者偏好等因素。
重度过敏性哮喘患者使用抗lgE药物的条件包括：皮肤针刺试验或特异性IgE致敏；血清总IgE和体重在给药范围内；过往一年间症状发作。以下因素能够指示抗lgE的良好哮喘反应：血嗜酸性粒细胞≥260/μl（++）；FeNO≥20 ppb（+）；具有过敏源驱动的症状（+）；儿童期发作的哮喘（+）。
患者使用抗IL5/抗IL5R治疗重度嗜酸性哮喘的条件包括：过往一年间症状发作；血嗜酸细胞≥300/μl。以下因素能够指示抗IL5/5R的良好哮喘反应：血嗜酸性粒细胞水平升高（+++）；过往一年多次发作（+++）；成人哮喘发作（+）；鼻息肉病（++）。
患者使用抗IL4R治疗重度嗜酸性哮喘病的条件包括：过往一年间症状发作；血嗜酸细胞≥150/μl或FeNO≥25ppb；需要OCS维持。以下因素能够指示抗IL4R的良好哮喘反应：血嗜酸性粒细胞水平升高（+++）；FeNO升高（+++）；中度/重度过敏性皮炎、鼻息肉病也可使用抗IL4R治疗。
美泊利单抗（Mepolizumab）是一种生物制剂，能抑制嗜酸性炎症，可用于难治性嗜酸细胞性哮喘的治疗。2015年美泊利单抗被批准用于12岁及以上患有嗜酸细胞性重症哮喘患者的维持治疗。GINA 2020指出，这种生物制剂的使用人群已扩大至6岁及以上患有严重嗜酸粒细胞性哮喘的儿童，但在这一年龄组的疗效数据并不充分。
五、哮喘急性发作
本章内容与19版基本保持一致。重点内容如下：
1.整体语序做了调整，从原来的可能致命更改为可以致命，识别哮喘相关死亡风险增加的患者，强调了哮喘急性发作的危害及急性发作的高危人群，并且增加访视频次；
2.哮喘恶化和急性发作管理是重要组成部分，包括从患者自我管理到基层医院和急诊科的管理；
3.新增了哮喘急性发作书面行动计划的使用，帮助患者认识以及学会正确应对哮喘恶化；
4.急性发作患者处理：评估严重程度，同时开始给予SABA和氧疗；有指证时立即安排转院或ICU治疗；治疗应该反复给予SABA、早期给予OCS和氧疗；
异丙托溴铵仅推荐用于重度急性发作；硫酸镁用于对初始治疗无反应的重度哮喘急性发作患者；胸片不作常规推荐；患者离院前要安排好后续治疗，包括开始控制药物或现有控制药物升阶梯治疗2-4周，缓解药物按需使用；
5.抗生素不常规推荐；
6.急性发作后的早期随访。
六、哮喘、COPD和哮喘-COPD重叠
本章临床用途已重写，重点是对初级保健和全科医生的建议，包括有哮喘和慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺，COPD）特征的患者应使用含ICS药物治疗的证据，因为这比单独使用长效支气管扩张剂降低了他们住院和死亡的风险。
哮喘与慢阻肺是两种不同的慢性气道和/或肺部疾病，两种疾病均可能存在多种不同的发病机制，进而划分为数种表型，但二者的发病机制和表型又有所重叠。哮喘与慢阻肺可能表现出相似的症状，也可能在诊断标准中有所重叠。“哮喘-COPD重叠” 又称“哮喘+COPD”，并非是一种独立的疾病，而是对临床上常见的同时具有哮喘与慢阻肺临床特征的一类患者进行的描述性定义。
“哮喘” 和“COPD”标签仍有临床意义。证据支持治疗建议中基于安全性差异：对于哮喘患者，推荐不要单独使用支气管扩张剂治疗，以免增加死亡、住院、严重急性发作的风险，可能需要高剂量ICS；对于COPD患者，推荐开始使用LABA治疗和/或LAMA不伴ICS；与 ICS/LABA相比，同时诊断为哮喘和COPD的患者，单独接受LABA治疗更有可能死亡或住院[7,8]。
七、5岁及以下儿童哮喘的管理
增加了儿童哮喘管理的新证据。2020 年新增加的证据表明，以学校为基础的哮喘自我管理，可以减少哮喘儿童不良事件的发生次数。对于学龄前的哮喘儿童，每日吸入糖皮质激素比孟鲁司特钠更能有效地控制症状和减轻病情。
通过回顾56项研究，共10,005例成人和3333例儿童轻中度哮喘患者，主要评估至少1次需系统激素治疗的哮喘急性发作的患者例数，得出结论：白三烯受体拮抗剂（LTRA）的疗效不如ICS，ICS急性发作风险更低（证据水平A）。
八、哮喘初级预防
在哮喘发病因素方面有所更新。新的证据表明，13%的全球儿童哮喘发病可能归因于交通相关的空气污染[9]。肥胖可能是发生哮喘的风险因素[10]。但患有哮喘不会导致肥胖症[11]。
九、哮喘管理策略的实施
目前依从性干预措施的全面研究较少，一些成功的干预措施如下：
1.药物剂量选择的共同决策；
2.吸入提醒装置，无论是有意还是无意错过用药时间；
3.处方低剂量ICS一日一次而不是一日两次；
4.专科护士对综合性哮喘项目的家访。
为防止哮喘急性发作，应提供给患者以指导性的自我管理教育，包括对症状和/或肺功能监测，书面哮喘行动计划以及健康专家的定期回访。对于早期或轻度患者，可以通过增加缓解药物、早期增加控制药物和回顾治疗反应来进行自我管理；对于重度急性发作（如PEF或FEV1＜个人最佳或预计值的60%），或患者在48小时之后对治疗无应答时，加用OCS并联系医生，停药之前回顾治疗过程。成人推荐使用泼尼松龙40-50mg/天，通常5-7天；儿童6-11岁推荐使用1-2 mg/kg/天（最大剂量40mg），通常3-5天。如果处方OCS＜2周，则无需逐渐减少OCS剂量。
参考文献
[1] Global strategy for asthma management and prevention (Updated 2020). www.ginasthna.org.
[2] Global Initiative for Asthma (GINA). What’s new in GINA 2020? https://ginasthma.org/gina-reports/
[3] Global strategy for asthma management and prevention (Updated 2019). www.ginasthna.org.
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