基于外周血EOS区分哮喘和慢阻肺？
2020/09/07
龚钊乾 黄俊文 赵海金
南方医科大学南方医院 510515
哮喘通常与T2介导的嗜酸性气道炎症有关，与之形成对比，COPD发病常常与中性粒细胞炎症有关。有证据表明COPD亦存在T2介导嗜酸性炎症。嗜酸性粒细胞（Eosinophils, EOS）来源于骨髓多能CD34+祖细胞，在COPD和哮喘等疾病状态下，EOS活化进入血液循环和气道。研究发现，EOS可能在10%-40% COPD患者中扮演着重要的角色。指南和共识也把EOS增高作为哮喘-慢阻肺重叠（ACO）的一个指标。血EOS计数增高已然成为COPD和哮喘的“可治疗特质”（Treatable Trait）之一，但COPD患者高血EOS是否具有与哮喘相同的临床或病理生理意义尚不清楚[1, 2]。南方医科大学南方医院 510515
目前，COPD的嗜酸性炎症的免疫病理机制尚不清楚，这种炎症在COPD与哮喘的区别与联系尚未阐明。研究显示，哮喘EOS增多与过敏（Allergy)及T2介导的免疫反应增强有关，但特应性并不是必需的，2型固有淋巴细胞(ILC2)活化是非过敏依赖和导致哮喘气道嗜酸性粒细胞增多的重要原因。相对非嗜酸性COPD患者痰IL-1β和TNF-α增高，嗜酸性COPD患者痰T2相关细胞因子如IL-5和CCL17明显增加。过敏并不是COPD发病的显著临床特征，嗜酸性COPD患者气道上皮可能通过释放IL-33和TSLP，进而激活ILC2细胞，促进嗜酸性炎症。这提示嗜酸性COPD和哮喘可能存在相似的分子途径驱动，通过气道上皮发生内在关联。显然，哮喘和COPD气道上皮细胞病理生理存在显著差异，提示基于气道上皮细胞探讨两者的异同可能为两者鉴别诊断提供新的思路。
近期George L等[2]为确定COPD和哮喘患者的EOS计数、临床特征和支气管刷检基因表达之间的关系进行了研究。研究分组：COPD队列(肺气肿与气道疾病[EVA])或哮喘队列(U-BIOPRED)。所有受试者都接受了肺功能测试、6分钟步行距离(6MWD)、MMRC量表对呼吸困难进行量化、胸部CT、血和痰和支气管镜检查。对于两组的支气管刷检样本，EVA组(n=283)使用RNAseq转录组测序技术，U-BIOPRED组(n=85)使用Affymetrix微阵列检测基因表达。并以外周血EOS计数>200cells/μL为界值，对支气管刷检、转录信号与血EOS计数及差异表达进行线性回归分析。（图1 ）
结果示：嗜酸性和非嗜酸性COPD患者在年龄、性别、肺功能、运动能力和肺部CT方面无显著差异。哮喘和嗜酸性COPD患者血清总IgE升高。在COPD队列中，有12个基因与EOS计数呈显著正相关，在U-BIOPRED哮喘队列中，有1197个基因与EOS计数呈显著正相关(266个阳性，931个阴性)。转录组显示哮喘和COPD患者与EOS计数相关的基因和途径几乎没有重叠，仅CST1在嗜酸性哮喘和COPD中是共同的，并且在独立的队列中得到验证。（图1 ）
结果提示：1.嗜酸性和非嗜酸性COPD患者在临床特征上没有明显差异。2.尽管哮喘和嗜酸性COPD具有针对嗜酸性炎症的共同“可治疗特质”，但是两者背后的分子机制却是截然不同的。
图1 主要研究思路和结果
2019年Kume等[4]把气道出现嗜酸性粒细胞炎症和高反应性定义为COPD一种表型（ Phenotypes），这类患者的气道EOS增多可能意味着症状更多，但可以预测吸入糖皮质激素（ICS）的有效性。有报道[5]：血EOS计数有助于预测COPD患者的ICS治疗反应和COPD急性加重。低血EOS计数可能是COPD预后不良的标志，但EOS增多在COPD的预后中作用仍存在争议[6]。Tashkin等[7]研究发现：血EOS增高的COPD急性加重患者的住院时间明显短于低EOS患者，并且有更低的早期治疗失败率，但其复发率更高。血EOS计数较高的患者对从三联疗法（ICS/LABA/LAMA）中撤退ICS更敏感，当ICS治疗停止时，病情恶化的概率会增加。Henrik Watz等[8]首次探讨和证实了接受三联疗法（ICS/LABA/LAMA）的COPD患者因撤退ICS而导致的病情加重与血EOS计数升高有关。很多相关研究主要将2%定为血EOS分组的阈值进行研究[9,10]，而该研究同时探讨了多个不同血EOS分组阈值（包括2%）下的情况。研究发现：当血EOS计数≥4%或≥300cell/µL时，停用ICS后COPD患者的病情加重才与高血EOS有关[11]。
COPD病情加重时，血EOS可能会与痰EOS一起增加，与哮喘一致[12,13]，外周血EOS可能是气道嗜酸性炎症的良好替代标志物。2019 GOLD指南已开始推荐使用血EOS计数作为COPD的生物标志物，帮助指导有发作病史的COPD患者的激素治疗。一项发表在《柳叶刀呼吸医学》的多中心、随机、对照、非劣效性试验表明[13]：对于COPD急性加重的住院患者，在血EOS的指导下可减少全身性皮质类固醇的剂量，与标准治疗相比，患者经治疗14天内的生存状况和出院身体恢复效果较好。这进一步验证了血EOS计数可以作为COPD患者治疗和预后判断的生物标志物。
总之，外周血EOS是哮喘和COPD的重要biomarker[14，15,16]，可作为哮喘和COPD诊疗和预后判断的一个重要指标，值得临床重视。哮喘和COPD虽然均可出现嗜酸性气道炎症和外周血EOS增高，但发生机制显著不同，这并不能用以区分哮喘和慢阻肺。未来还需要进一步探讨哮喘和慢阻肺EOS活化的具体机制及异同点，确定慢阻肺EOS表型的阈值及稳定性，明确血EOS对COPD病情评估和治疗指导的远期价值和意义，这也将有利于哮喘、COPD及ACO的个体化治疗。
参考文献
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