COVID-19疫情下重症哮喘生物靶向治疗管理
2020/06/24
黄俊文 龚钊乾 赵海金
南方医科大学南方医院 510515
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早期研究已经确定了新冠肺炎（COVID-19）严重程度及病死率主要的危险因素，包括高龄、慢性心血管疾病、代谢疾病如糖尿病及COPD等。目前，COVID-19与哮喘相关研究报道非常少，哮喘是否影响新冠患者的病情尚不甚清楚，尚无证据支持哮喘患者因COVID-19病情加重风险更大。相反，COVID-19与以前SARS爆发一样，哮喘患者，特别是儿童，似乎不太容易受到冠状病毒的影响，哮喘急性发作的比率较低；到目前为止，关于重症哮喘正接受单克隆抗体等生物靶向治疗患者合并COVID-19的研究尚鲜见报道。
近期，Andreas Renner等首次报道了一例接受贝那利珠单抗（benralizumab，针对白介–5受体，IL-5Rα）治疗的重度嗜酸粒细胞哮喘同时患COVID-19的病例。这是一名41岁的男性患者，九年前被诊断出患有严重的嗜酸性粒细胞哮喘。在确诊后的头5年里，他的哮喘经常发作，通常是由呼吸道感染(每年4次)引发的，尽管已经接受了高剂量ICS+LABA的治疗，仍然需要更长疗程的口服皮质类固醇(OCS)治疗。2016年7月，患者开始接受抗IL-5的瑞替珠单抗（reslizumab）静脉给药治疗。患者在瑞替珠单抗开始治疗前的血嗜酸性粒细胞水平为580/μL，使用瑞替珠单抗治疗后症状有所改善，急性发作的频率减少，自2017年12月以来，患者一直未再服用过口服激素。因为患者更喜欢皮下给药途径，而不是静脉给药途径，所以2018年他的生物制剂靶向治疗从瑞替珠单抗改为贝那利珠单抗。2018年8月，患者开始使用贝那利珠单抗，他的 ACT和ACQ6出现迅速且持久的改善，血液中嗜酸性粒细胞完全耗尽(从贝那利珠单抗开始使用前的280/μL到一周后的0/μL，此后没有检测到嗜酸性粒细胞增多)。应用贝那利珠单抗前，支气管扩张剂后1s用力呼气容积(FEV1)为3.09L(77%)，FEV1/FVC比值为0.55。在本次新冠肺炎大流行开始之前的2019年10月，患者最后一次去重症哮喘诊所就诊时，支气管扩张剂FEV1为4.16L(104%)，FEV1/FVC比值为0.74。除慢性鼻-鼻窦炎并鼻息肉(CRwNP)外，尚无已知的并存疾病。接受IL-5/IL-5R单抗治疗后CRwNP明显改善。患者的基础用药为每日800μg二丙酸倍氯米松和24μg福莫特罗。唯一的其他合并药物是固定剂量的盐酸氮卓斯汀/丙酸氟替卡松鼻腔联合用药(每日两次)。
2020年3月13日，患者在慢跑时出现劳力性呼吸困难和乏力，但这些症状很快就消失了，第二天病人又去慢跑了。3月15日上午，患者出现39°C的高烧，出现静息呼吸困难和腰背痛，静息呼吸困难症状在应用控制性药物(400μg二丙酸倍氯米松，12μg福莫特罗)后得到明显改善，不需要缓解药物。同时使用布洛芬治疗发热和腰痛(3月15日1600 mg，3月16日1200 mg，3月17日400 mg)。此时仍不需要口服皮质类固醇。自3月18日以来，患者一直未诉明显不适。3月24日，由于他的妻子出现发热和乏力，他接受了鼻咽拭子检测。3月26日，患者和他的妻子的SARS-CoV-2PCR结果均呈阳性。患者ACQ6评分在感染当周哮喘控制情况比基线有所降低，此后哮喘控制良好。该病例提示贝那利珠单抗的治疗可能保护了这名患者，使其免于因新冠肺炎而出现更严重的病情恶化。
面对COVID-19大流行，类似生物制品（如IL5或受体单抗、奥马珠单抗）的安全性以及影响还不能确定，临床需要考虑几个关键问题：1.哮喘患者接受单抗等生物制剂治疗后，其感染新冠肺炎的风险是否有变化？2.使用单抗的哮喘患者被感染，新冠肺炎是否会加重?其表现是否有所不同？3.单抗治疗介入是否对新冠肺炎患者的治疗产生影响？
对于哮喘患者在COVID-19流行期间的用药和治疗，GINA在三月份的报告指出，哮喘患者应继续使用的控制性药物如ICS+LABA；如正在使用口服皮质类固醇，不要突然停用，突然停用可能会产生严重后果。GINA 2020也推荐对符合条件的严重哮喘患者进行生物靶向治疗，以最大限度地减少对全身皮质类固醇的需求。
FDA已经批准奥马珠单抗在新冠肺炎大流行期间用于短期家庭用药。在哮喘患者中使用奥马珠单抗、美泊利单抗、贝那利珠单抗、瑞替珠单抗与进行的安慰剂对照组一样，到目前为止，没有报告有增加感染的风险。而且有研究发现，奥马珠单抗可以减少鼻病毒感染的持续时间、病毒脱落和鼻病毒疾病的风险，可能对新冠病毒也有抗感染的效果；因此，在当前的COVID-19大流行期间，我们不需要停止这些生物治疗。
目前重症哮喘患者合并COVID-19的具体治疗方案尚不明确，也缺乏对比研究和归纳，因此，在临床实践中，应尽可能地去登记COVID-19在重症哮喘患者中的病例，包括那些曾经或正接受单抗治疗的患者，以便进一步研究和评估在COVID-19流行期间重症哮喘患者治疗策略及生物制剂的疗效。
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- Renner, A., et al., COVID-19 in a severe eosinophilic asthmatic receiving benralizumab – a case study. The Journal of asthma, 2020.
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- 2020 GINA
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