benralizumab单抗对嗜酸细胞性气道疾病患者血液炎症反应标志物的调节作用
2019/03/14
摘要
背景：Benralizumab是一种人源化、非岩藻糖化的单克隆抗体，靶向白细胞介素-5受体α，通过增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性来消耗嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。它显示了对于中度至重度哮喘患者的疗效，并且在IIa阶段试验中证实了对具有嗜酸性粒细胞炎症的慢性阻塞性肺病（COPD）的疗效。我们通过在嗜酸性粒细胞性哮喘和嗜酸性粒细胞性COPD患者的两项II期研究期间收集的蛋白质组学和基因表达分析，研究了benralizumab每8周100mg（首先每4周三次剂量）皮下对血液炎症标志物的影响。
方法：在基线和治疗后52周（哮喘研究）或32周（COPD研究），收集用于蛋白质组学分析的血清样品和用于基因表达分析的全血。蛋白质组学分析分别针对哮喘和COPD定制的90和147规则型医学分析物进行。通过Affymetrix Human Genome U133加2个阵列（~54K探针）分析基因表达。基因集变异分析（GSVA）用于确定免疫特征的转录组活性。通过t检验和重复测量方差分析，分析了基线血液嗜酸性粒细胞计数（嗜酸性粒细胞高[≥300细胞/μL]和嗜酸性粒细胞低[<300细胞/μL]）对总体人群和患者分组的分析物、基因和基因特征之间的治疗相关差异。
结果：嗜酸性粒细胞趋化因子eotaxin-1和eotaxin-2在哮喘研究中显著上调（错误发现率[FDR] <0.05）约2.1和1.4倍，在benralizumab治疗后COPD研究中显着上调2.3和1.7倍。在这两项研究中，嗜酸性粒细胞高的患者这两种趋化因子的上调幅度大于嗜酸性粒细胞低的患者。Benralizumab与嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞相关的基因表达显着降低（FDR <0.05）有关，如CLC，IL-5Rα和PRSS33；免疫信号复合基因（FCER1A）；G蛋白偶联受体基因（HRH4，ADORA3，P2RY14）；以及其他免疫相关基因（ALOX15和OLIG2）。嗜酸性粒细胞高的基因表达下调幅度大于嗜酸性粒细胞低的患者。免疫特征的GSVA表明嗜酸性粒细胞相关特征中的显著治疗减少（FDR <0.05）。
结论：Benralizumab是高度选择性的，调节血液蛋白或与嗜酸性粒细胞或嗜碱性粒细胞相关的基因。调节蛋白和基因表达模式在嗜酸性粒细胞高与嗜酸性粒细胞低的患者中有着最为突出的变化。
文献来源：Modulation of blood inflammatory markers by benralizumab in patients with eosinophilic airway diseases. Sridhar S. et al. Respir Res. 2019 Jan 18
背景：Benralizumab是一种人源化、非岩藻糖化的单克隆抗体，靶向白细胞介素-5受体α，通过增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性来消耗嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。它显示了对于中度至重度哮喘患者的疗效，并且在IIa阶段试验中证实了对具有嗜酸性粒细胞炎症的慢性阻塞性肺病（COPD）的疗效。我们通过在嗜酸性粒细胞性哮喘和嗜酸性粒细胞性COPD患者的两项II期研究期间收集的蛋白质组学和基因表达分析，研究了benralizumab每8周100mg（首先每4周三次剂量）皮下对血液炎症标志物的影响。
方法：在基线和治疗后52周（哮喘研究）或32周（COPD研究），收集用于蛋白质组学分析的血清样品和用于基因表达分析的全血。蛋白质组学分析分别针对哮喘和COPD定制的90和147规则型医学分析物进行。通过Affymetrix Human Genome U133加2个阵列（~54K探针）分析基因表达。基因集变异分析（GSVA）用于确定免疫特征的转录组活性。通过t检验和重复测量方差分析，分析了基线血液嗜酸性粒细胞计数（嗜酸性粒细胞高[≥300细胞/μL]和嗜酸性粒细胞低[<300细胞/μL]）对总体人群和患者分组的分析物、基因和基因特征之间的治疗相关差异。
结果：嗜酸性粒细胞趋化因子eotaxin-1和eotaxin-2在哮喘研究中显著上调（错误发现率[FDR] <0.05）约2.1和1.4倍，在benralizumab治疗后COPD研究中显着上调2.3和1.7倍。在这两项研究中，嗜酸性粒细胞高的患者这两种趋化因子的上调幅度大于嗜酸性粒细胞低的患者。Benralizumab与嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞相关的基因表达显着降低（FDR <0.05）有关，如CLC，IL-5Rα和PRSS33；免疫信号复合基因（FCER1A）；G蛋白偶联受体基因（HRH4，ADORA3，P2RY14）；以及其他免疫相关基因（ALOX15和OLIG2）。嗜酸性粒细胞高的基因表达下调幅度大于嗜酸性粒细胞低的患者。免疫特征的GSVA表明嗜酸性粒细胞相关特征中的显著治疗减少（FDR <0.05）。
结论：Benralizumab是高度选择性的，调节血液蛋白或与嗜酸性粒细胞或嗜碱性粒细胞相关的基因。调节蛋白和基因表达模式在嗜酸性粒细胞高与嗜酸性粒细胞低的患者中有着最为突出的变化。
文献来源：Modulation of blood inflammatory markers by benralizumab in patients with eosinophilic airway diseases. Sridhar S. et al. Respir Res. 2019 Jan 18
（中国医科大学附属一院 苏新明）
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