与哮喘风险降低相关的一个功能性剪接变异消除了gasdermin B（GSMDB）诱导的上皮细胞凋亡
2018/05/03
摘要
背景：染色体区域17q21的遗传变异与哮喘持续相关。然而，机械研究尚未将任何相关变异与可能影响哮喘的功能联系起来，因此，哮喘基因的身份仍然难以捉摸。
目的：我们试图识别和表征17q21位点的功能变异。
方法：我们使用Exome Aggregation Consortium（ExAC）浏览器来识别17q21位点中的编码（氨基酸改变）变体。我们在GERA队列（16,274例和38,269匹配对照）和EVE联盟研究（5,303例哮喘病例和12,560例个体）中获得了这些变异的哮喘相关指标。基因表达和蛋白质定位分别通过定量RT-PCR和荧光免疫染色来确定。进行分子和细胞研究以确定编码变体的功能效应。
结果：17q21位点gasdermin B（GSDMB）基因的两个编码变异体（rs2305480和rs11078928），与GERA（OR = 0.92; P = 1.01×10-6）和EVE（OR = 0.85; 联合PEVE = 1.31×10-13）中的低哮喘风险相关。在GERA中，未受影响（非哮喘）对照组的rs11078928小等位基因频率（MAF）为0.45，哮喘病例为0.43。对于EVE中的欧洲美国人，rs2305480的MAF对于对照为0.45，对于病例为0.39；对于所有EVE受试者，对照组的MAF为0.32，病例的为0.27。GSDMB在分化的气道上皮细胞（包括纤毛细胞）中高度表达。我们发现，当GSDMB蛋白被炎症半胱氨酸蛋白酶-1裂解，释放其N端片段时，其诱导强效的促凋亡细胞死亡。剪接变异体rs11078928删除整个外显子6，其编码关键N-末端的13个氨基酸，并且消除GSDMB蛋白质的凋亡活性。
结论：我们的研究识别了17q21位点GSDMB基因中的功能性哮喘变体，并包含了GSDMB介导的上皮细胞凋亡的发病机制。
文献来源：Panganiban RA, et al. J Allergy Clin Immunol. 2018 Jan 9.
背景：染色体区域17q21的遗传变异与哮喘持续相关。然而，机械研究尚未将任何相关变异与可能影响哮喘的功能联系起来，因此，哮喘基因的身份仍然难以捉摸。
目的：我们试图识别和表征17q21位点的功能变异。
方法：我们使用Exome Aggregation Consortium（ExAC）浏览器来识别17q21位点中的编码（氨基酸改变）变体。我们在GERA队列（16,274例和38,269匹配对照）和EVE联盟研究（5,303例哮喘病例和12,560例个体）中获得了这些变异的哮喘相关指标。基因表达和蛋白质定位分别通过定量RT-PCR和荧光免疫染色来确定。进行分子和细胞研究以确定编码变体的功能效应。
结果：17q21位点gasdermin B（GSDMB）基因的两个编码变异体（rs2305480和rs11078928），与GERA（OR = 0.92; P = 1.01×10-6）和EVE（OR = 0.85; 联合PEVE = 1.31×10-13）中的低哮喘风险相关。在GERA中，未受影响（非哮喘）对照组的rs11078928小等位基因频率（MAF）为0.45，哮喘病例为0.43。对于EVE中的欧洲美国人，rs2305480的MAF对于对照为0.45，对于病例为0.39；对于所有EVE受试者，对照组的MAF为0.32，病例的为0.27。GSDMB在分化的气道上皮细胞（包括纤毛细胞）中高度表达。我们发现，当GSDMB蛋白被炎症半胱氨酸蛋白酶-1裂解，释放其N端片段时，其诱导强效的促凋亡细胞死亡。剪接变异体rs11078928删除整个外显子6，其编码关键N-末端的13个氨基酸，并且消除GSDMB蛋白质的凋亡活性。
结论：我们的研究识别了17q21位点GSDMB基因中的功能性哮喘变体，并包含了GSDMB介导的上皮细胞凋亡的发病机制。
文献来源：Panganiban RA, et al. J Allergy Clin Immunol. 2018 Jan 9.
（中国医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科 苏新明）
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