2018 CINA关于FeNO更新解读
2018/04/10
呼出气一氧化氮（FENO）是一种定量、无创、简便且安全的气道炎症检测方法，为哮喘等气道疾病的评估提供了补充工具。FENO检测在部分很多国家的应用正变得越来越广泛，更多的研究提供了循证证据支持，故2018年GINA指南1对其相关内容在哮喘的诊断、治疗方案调整、控制治疗起始以及妊娠期和儿童哮喘管理等方面做出了更新。
一、FENO在诊断中的作用
FENO浓度与痰液和血液嗜酸性粒细胞水平存在相关性2，其水平升高见于以Th2型气道炎症为特征的哮喘3。但在某些非哮喘状态下（如嗜酸粒细胞性支气管炎、特应性皮炎、过敏性鼻炎、湿疹），FENO值也可见升高，而在某些哮喘表型（如中性粒细胞型哮喘）中则不升高4。此外，FENO还受其他一些因素的影响：如在吸烟者中FENO水平较低，在支气管收缩和过敏反应的早期阶段会下降5; 在病毒性呼吸道感染期间可能升高或下降4。因此GINA 2018指出，FENO不能对于明确或排除哮喘诊断的意义不大。
二、高水平FENO作为ICS治疗反应性的有效指标
GINA引用ATS 2011 FENO指南内容，指出FENO>50ppb（儿童>35ppb），则可能表明存在嗜酸性粒细胞炎症。对于有非特异性呼吸道症状（包括咳嗽、胸闷及气喘）的类固醇初治成年患者（主要是非吸烟者），FENO值较高者表现出更好的ICS短期疗效6。但目前尚无针对低初始FENO水平低患者不使用ICS的长期安全性的研究。因此，对于诊断为哮喘或疑似诊断为哮喘的患者，FENO可支持启动ICS的决定，但目前不推荐作为不使用ICS治疗的依据1。根据目前的证据，GINA建议大多数哮喘患者（即使是那些症状较少的患者）使用低剂量ICS治疗，以减少疾病加重的风险7。
三、FENO升高作为哮喘急性发作的重要危险因素
一项多中心、前瞻性的观察性研究纳入304例12-56岁过敏性哮喘患者，相比FENO水平<预测值300％的患者，需要使用口服糖皮质激素（OCS）的哮喘急性发作次数以及发生≥2次使用OCS急性发作的患者数在FENO水平>预测值300％的患者中均显著增加8。GINA 2018指出，对于成人、青少年和6-11岁儿童的过敏性哮喘患者，FENO水平增高是哮喘急性发作的危险因素之一1。
四、FENO指导的治疗，可降低儿童和青少年哮喘患者的急性发作
在哮喘的儿童和青年中，与基于指南指导的治疗相比，FENO指导的治疗可以显著减少≥1次急性发作的患者数量和发作率9。然而，在非吸烟成人哮喘患者中，则没有发现这项益处10。FENO指导的治疗与其他策略相比，其患者症状或ICS剂量没有显着差异7, 8。仍需要进一步研究确定最有可能从FENO指导治疗获益的人群和FENO监测的最佳频率1, 9, 10。
五、妊娠期哮喘的管理
妊娠期停用ICS是急性加重的重要危险因素11。一项研究报告称，对于非吸烟孕妇，基于每月FENO和ACQ的治疗与仅基于ACQ的治疗相比，前者使患者发生更少的哮喘急性发作并得到更好的胎儿结局12，尽管仅基于ACQ的治疗不能代表目前指南推荐的治疗。
六、预测儿童哮喘
在潮式呼吸的幼儿中可以测量FENO的分级浓度，对于1-5岁的儿童也有正常参考值发表13。在反复出现咳嗽和喘息的学龄前儿童中，任何上呼吸道感染后FENO持续升高超过4周可预测学龄期哮喘的发生14，并增加喘息发生的几率及诊断哮喘和使用ICS的几率，且均独立于病史和特异性IgE的表达15。
相信随着临床应用日益广泛，相关研究不断深入，相信FENO将在哮喘管理中扮演愈发重要的角色。
参考文献：
1.Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2018. Available from: www.ginasthma.org
2.Korevaar DA, Westerhof GA, Wang J, et al. Diagnostic accuracy of minimally invasive markers for detection of airway eosinophilia in asthma: a systematic review and meta-analysis. Lancet Respir Med 2015;3:290-300.
3.Fahy JV. Type 2 inflammation in asthma--present in most, absent in many. Nature Reviews Immunology 2015;15:57-65.
4.American Thoracic Society, European Respiratory Society. ATS/ERS Recommendations for Standardized Procedures for the Online and Offline Measurement of Exhaled Lower Respiratory Nitric Oxide and Nasal Nitric Oxide, 2005. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:912-30.
5.Haccuria A, Michils A, Michiels S, et al. Exhaled nitric oxide: a biomarker integrating both lung function and airway inflammation changes. J Allergy Clin Immunol 2014;134:554-9.
6.Dweik RA, Boggs PB, Erzurum SC, et al. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FENO) for clinical applications. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:602-15.
7.Reddel HK, Busse WW, Pedersen S, et al. Should recommendations about starting inhaled corticosteroid treatment for mild asthma be based on symptom frequency: a post-hoc efficacy analysis of the START study. Lancet 2017;389:157-66.
8. Zeiger RS, Schatz M, Zhang F, et al. Elevated exhaled nitric oxide is a clinical indicator of future uncontrolled asthma in asthmatic patients on inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 2011;128:412-4.
9.Petsky HL, Kew KM, Chang AB. Exhaled nitric oxide levels to guide treatment for children with asthma. Cochrane Database Syst Rev 2016;11:Cd011439.
10.Petsky HL, Kew KM, Turner C, et al. Exhaled nitric oxide levels to guide treatment for adults with asthma. Cochrane Database Syst Rev 2016;9:Cd011440.
11.Murphy VE, Clifton VL, Gibson PG. Asthma exacerbations during pregnancy: incidence and association with adverse pregnancy outcomes. Thorax 2006;61:169-76.
12.Powell H, Murphy VE, Taylor DR, et al. Management of asthma in pregnancy guided by measurement of fraction of exhaled nitric oxide: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2011;378:983-90.
13.Van Der Heijden HH, Brouwer ML, Hoekstra F, et al. Reference values of exhaled nitric oxide in healthy children 1-5 years using off-line tidal breathing. Pediatr Pulmonol 2014;49:291-5.
14.Singer F, Luchsinger I, Inci D, et al. Exhaled nitric oxide in symptomatic children at preschool age predicts later asthma. Allergy 2013;68:531-8.
15.Caudri D, Wijga A, CM AS, et al. Predicting the long-term prognosis of children with symptoms suggestive of asthma at preschool age. J Allergy Clin Immunol 2009;124:903-10 e1-7.
一、FENO在诊断中的作用
FENO浓度与痰液和血液嗜酸性粒细胞水平存在相关性2，其水平升高见于以Th2型气道炎症为特征的哮喘3。但在某些非哮喘状态下（如嗜酸粒细胞性支气管炎、特应性皮炎、过敏性鼻炎、湿疹），FENO值也可见升高，而在某些哮喘表型（如中性粒细胞型哮喘）中则不升高4。此外，FENO还受其他一些因素的影响：如在吸烟者中FENO水平较低，在支气管收缩和过敏反应的早期阶段会下降5; 在病毒性呼吸道感染期间可能升高或下降4。因此GINA 2018指出，FENO不能对于明确或排除哮喘诊断的意义不大。
二、高水平FENO作为ICS治疗反应性的有效指标
GINA引用ATS 2011 FENO指南内容，指出FENO>50ppb（儿童>35ppb），则可能表明存在嗜酸性粒细胞炎症。对于有非特异性呼吸道症状（包括咳嗽、胸闷及气喘）的类固醇初治成年患者（主要是非吸烟者），FENO值较高者表现出更好的ICS短期疗效6。但目前尚无针对低初始FENO水平低患者不使用ICS的长期安全性的研究。因此，对于诊断为哮喘或疑似诊断为哮喘的患者，FENO可支持启动ICS的决定，但目前不推荐作为不使用ICS治疗的依据1。根据目前的证据，GINA建议大多数哮喘患者（即使是那些症状较少的患者）使用低剂量ICS治疗，以减少疾病加重的风险7。
三、FENO升高作为哮喘急性发作的重要危险因素
一项多中心、前瞻性的观察性研究纳入304例12-56岁过敏性哮喘患者，相比FENO水平<预测值300％的患者，需要使用口服糖皮质激素（OCS）的哮喘急性发作次数以及发生≥2次使用OCS急性发作的患者数在FENO水平>预测值300％的患者中均显著增加8。GINA 2018指出，对于成人、青少年和6-11岁儿童的过敏性哮喘患者，FENO水平增高是哮喘急性发作的危险因素之一1。
四、FENO指导的治疗，可降低儿童和青少年哮喘患者的急性发作
在哮喘的儿童和青年中，与基于指南指导的治疗相比，FENO指导的治疗可以显著减少≥1次急性发作的患者数量和发作率9。然而，在非吸烟成人哮喘患者中，则没有发现这项益处10。FENO指导的治疗与其他策略相比，其患者症状或ICS剂量没有显着差异7, 8。仍需要进一步研究确定最有可能从FENO指导治疗获益的人群和FENO监测的最佳频率1, 9, 10。
五、妊娠期哮喘的管理
妊娠期停用ICS是急性加重的重要危险因素11。一项研究报告称，对于非吸烟孕妇，基于每月FENO和ACQ的治疗与仅基于ACQ的治疗相比，前者使患者发生更少的哮喘急性发作并得到更好的胎儿结局12，尽管仅基于ACQ的治疗不能代表目前指南推荐的治疗。
六、预测儿童哮喘
在潮式呼吸的幼儿中可以测量FENO的分级浓度，对于1-5岁的儿童也有正常参考值发表13。在反复出现咳嗽和喘息的学龄前儿童中，任何上呼吸道感染后FENO持续升高超过4周可预测学龄期哮喘的发生14，并增加喘息发生的几率及诊断哮喘和使用ICS的几率，且均独立于病史和特异性IgE的表达15。
相信随着临床应用日益广泛，相关研究不断深入，相信FENO将在哮喘管理中扮演愈发重要的角色。
参考文献：
1.Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2018. Available from: www.ginasthma.org
2.Korevaar DA, Westerhof GA, Wang J, et al. Diagnostic accuracy of minimally invasive markers for detection of airway eosinophilia in asthma: a systematic review and meta-analysis. Lancet Respir Med 2015;3:290-300.
3.Fahy JV. Type 2 inflammation in asthma--present in most, absent in many. Nature Reviews Immunology 2015;15:57-65.
4.American Thoracic Society, European Respiratory Society. ATS/ERS Recommendations for Standardized Procedures for the Online and Offline Measurement of Exhaled Lower Respiratory Nitric Oxide and Nasal Nitric Oxide, 2005. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:912-30.
5.Haccuria A, Michils A, Michiels S, et al. Exhaled nitric oxide: a biomarker integrating both lung function and airway inflammation changes. J Allergy Clin Immunol 2014;134:554-9.
6.Dweik RA, Boggs PB, Erzurum SC, et al. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FENO) for clinical applications. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:602-15.
7.Reddel HK, Busse WW, Pedersen S, et al. Should recommendations about starting inhaled corticosteroid treatment for mild asthma be based on symptom frequency: a post-hoc efficacy analysis of the START study. Lancet 2017;389:157-66.
8. Zeiger RS, Schatz M, Zhang F, et al. Elevated exhaled nitric oxide is a clinical indicator of future uncontrolled asthma in asthmatic patients on inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 2011;128:412-4.
9.Petsky HL, Kew KM, Chang AB. Exhaled nitric oxide levels to guide treatment for children with asthma. Cochrane Database Syst Rev 2016;11:Cd011439.
10.Petsky HL, Kew KM, Turner C, et al. Exhaled nitric oxide levels to guide treatment for adults with asthma. Cochrane Database Syst Rev 2016;9:Cd011440.
11.Murphy VE, Clifton VL, Gibson PG. Asthma exacerbations during pregnancy: incidence and association with adverse pregnancy outcomes. Thorax 2006;61:169-76.
12.Powell H, Murphy VE, Taylor DR, et al. Management of asthma in pregnancy guided by measurement of fraction of exhaled nitric oxide: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2011;378:983-90.
13.Van Der Heijden HH, Brouwer ML, Hoekstra F, et al. Reference values of exhaled nitric oxide in healthy children 1-5 years using off-line tidal breathing. Pediatr Pulmonol 2014;49:291-5.
14.Singer F, Luchsinger I, Inci D, et al. Exhaled nitric oxide in symptomatic children at preschool age predicts later asthma. Allergy 2013;68:531-8.
15.Caudri D, Wijga A, CM AS, et al. Predicting the long-term prognosis of children with symptoms suggestive of asthma at preschool age. J Allergy Clin Immunol 2009;124:903-10 e1-7.
(谢华)
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