哮喘慢阻肺重叠（ACO）---我们能做些什么？
2017/05/17
赵海金
南方医科大学南方医院 510515
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自从1961年荷兰Orie教授提出“荷兰假说”，认为哮喘与慢性支气管炎、肺气肿等疾病属同一病种的不同临床表型以来，哮喘和慢阻肺是否同一种疾病不同的临床表现或完全不同的疾病实体一直争论不断。与此同时，有一些患者，尤其是老年人，同时拥有这两种疾病的特点。有些经常吸烟的哮喘患者，气道重塑和中性粒细胞炎症引起持续气流受限，这种情况非常类似于慢阻肺。另一方面，许多慢阻肺患者有很强的气流阻塞的可逆性和嗜酸性粒细胞炎症的增加。现实是目前和曾经经常吸烟者被排除在大多数哮喘试验外，有过度支气管扩张可逆性的患者被排除在慢阻肺试验外和那些有可逆性较低患者被排除哮喘试验外。因此，2014年GINA和GOLD相继提出哮喘慢阻肺重叠综合征（ACOS）的概念，意思是指同一患者同时具备哮喘与慢阻肺多项临床特征，这在一定程度上促进了人们对ACOS的理解，从发表文章的增长速度可以略见一斑。然而仅仅3年后，2017GOLD和GINA指南再次进行重大修订，直接放弃ACOS的概念，取而代之的是哮喘慢阻肺重叠（ACO），这两个词看起来很接近，实际上则是观念的更新。指南不再强调是综合征，而只强调重叠，这更是从临床的角度思考，更有利于对这类病人的关注和个体化治疗。当然随着慢性气道疾病在遗传，免疫等方面机制研究的深入，更为清晰的概念或定义将提出来。
2017GOLD和GINA指南特别强调ACO目前仍处于一个非常初步的阶段，很多问题有待于进一步确定，比如定义，诊断标准，流行情况，表型区分及治疗选择。而这些正是大家可以积极开展工作的方面。
新的指南ACO仍然采用之前的定义：一种以持续气流受限为特征同时具备多项与哮喘和慢阻肺临床特征。近3年中ACOS精确定义的缺乏使得它很难有明确的特征，用不同的ACOS定义研究相同的参数会产生不同的结果，这也解释了为什么各种指南和倡议存在明显不同的推荐意见。目前这些建议（包括西班牙指南）多来源于专家共识，主要把慢阻肺作为起点，然后证实其是否具有哮喘的特点，如可逆性试验、嗜酸性粒细胞炎症等，再来定义为ACO。ACO的提出真正目的不在于鉴别哮喘、慢阻肺及ACO，而是让大家进一步认识到哮喘和慢阻肺并不是单一的疾病，而是包括多种内因型和外表型的综合征，只有这样，才能最终得到充分靶向治疗。ACO不是一种单一的疾病或一种单一的表型，病人的敏感性（遗传因素）和暴露因素（包括吸烟、生物燃料、感染、污染物和饮食）将引起特定的分子或病理途径的形成，并随着时间的推移、老龄化、感染、治疗和心理因素的影响。因此一个精确和实用的ACO定义基本上是不可能的，因为哮喘、慢阻肺本身就包含多个不同的亚表型。
正因为定义不明确，ACO的诊断标准也无法统一，这也带来不能精确研究ACO的流行情况。不同研究者因使用标准不同，报道的患病率有很大的区别。慢阻肺中ACOS流行率：当以医生诊断的哮喘和肺功能诊断的慢阻肺为标准，ACOS流行率为12.1%-32.9%；当以肺功能诊断的哮喘和肺功能诊断的慢阻肺为标准，ACOS流行率为13.0% -55.2%；以医生诊断的哮喘和医生诊断的慢阻肺，ACOS流行率为25%-41.4%；以医生诊断的哮喘和慢阻肺为标准，哮喘病人ACOS流行率约为16.0%-61.0%。近期虽然发表了基于西班牙指南的慢阻肺来源ACO诊断标准，现阶段仍然迫切需要建立我国的ACO诊断标准或形成共识，并开展大型的流行病学调查，寻找发病的危险因素、进行表型的区分和生物标志物查找及危害的评估。
Agusti等最近的观点认为，基于病人“可治疗的特质”(Treatable Traits)来管理气道疾病更有说服力。笔者也非常认同这一观点，任何概念的提出，最根本目的还是要回归到为病人解决实际问题，有利于病人的管理，比如判断治疗反应性或疾病预后。Slats 和Taube的建议更为简单，相比使用ACOS概念，对于慢阻肺病人，希望获得尽可能多慢阻肺一些细节，从而可判断治疗反应性（如嗜酸性粒细胞性炎症）和预后（如吸烟状况、发作频率、固定气流受限、气道高反应性和合并症）。这与2016中国哮喘防治指南所提出的ACOS诊断流程是相一致的，指南强调ACOS可以区分为哮喘来源的ACOS和慢阻肺来源的ACOS。这就带来我们可以深入探究的第二个问题，哮喘来源的ACO有哪些指标可以提示慢阻肺特征，这些指标可以判断停用或减少吸入糖皮质激素治疗，避免激素的过度使用。又有哪些生物标志物可以判断慢阻肺来源的ACO，并可指导吸入糖皮质激素等治疗。因此很有必要获得基于生物标志物的ACO的标准化定义，这种标志物有助于判断个体药物的选择及治疗反应性。近年来逐渐被大家所认可的指标包括外周血嗜酸性粒细胞、呼出气一氧化氮（FENO）、痰嗜酸性粒细胞及血骨膜蛋白，这些指标主要用于判断慢阻肺来源ACO，并作为糖皮质激素使用的标志，然而这也仅处于探索阶段，其临床使用规范仍然远远不够。
对于ACO的完全理解，仍然依赖于未来在病理生理、遗传及免疫等机制的突破。如下研究非常引人注目， 2015年GelbAF报道了一类无抽烟史且伴持续气流受限的哮喘病人，显然，从哮喘表型来区分，这属于伴持续气流受限（Fixed airway obstruction）型哮喘。作者通过气道病理检查发现，他们具有显著的小叶中心肺气肿的特点，肺的弹性回缩力明显降低，这正提示慢阻肺的存在。作者相继在Chest及J Allergy Clin Immunol进行报道，这可能揭示了哮喘来源ACO的新的病理生理机制。然而作者仅观察了10例病人，其结果能否类推？在我国情况如何？抽烟等危险因素暴露对这一机制有何影响非常值得期待。另外是否这对ACO治疗具有指导意义，有无临床可以推广的指标可以评估？
哮喘是以Th2炎症为主要特征，有研究报道慢阻肺同样具有Th2炎症，且这种炎症与疾病严重程度密切相关，这支持哮喘的存在，可能作为ACO诊断的重要指标。近期另一项研究更是提出大胆设想：“基于气道炎症类型（如Th2炎症）可能更清晰区分慢性阻塞性气道疾病类型”。作者比较了以经典的诊断标准进行分类（分为哮喘、慢阻肺、ACOS），或根据潜在的炎症类型进行分类（高Th2炎症或低Th2炎症）来探讨慢性阻塞性气道疾病患者之间的差异。其中ACOS包括了吸烟哮喘患者以及慢阻肺患者伴嗜酸性粒细胞增高。结果发现以经典标准三组间症状或急性加重率上无显著差异。在以炎症作为区分标准，不吸烟哮喘患者、慢阻肺、吸烟哮喘患者及慢阻肺患者伴嗜酸性粒细胞增高患者中Th2炎症比例分别为49%、3.3%、30%和49.3%，文章在线发表于Eur Respir J，这提示基于Th2炎症有利于ACO的精细化管理。同样这是一个非常值得关注的问题，可能是未来ACO研究重要方向。
复杂的问题简单化，未来将逐渐阐明哮喘病人中具有慢阻肺特质的病人和慢阻肺合并哮喘特质病人的临床特征及生物学特征，并进一步分类管理，挖掘更多基于“可治疗的特质”的指标如Th2炎症来指导ACO的治疗。ACO研究机遇与挑战并存，国内已经有多家单位开展横断面及小样本临床研究，笔者特别期待多中心、大样本、前瞻性队列研究来真正推动我国ACO研究及管理水平。
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