哮喘发作：我们应该坚持针对肥大细胞的立场吗？
2017/05/10
许多常见气道疾病的特征是慢性症状，穿插着急性和不可预测的恶化，通常称为“肺部急性加重”。直到近来，这些所谓的急性加重好比是另一个“灰姑娘”，为利于治疗日常问题而相对地被忽视。这一部分是由于在哮喘中我们所采取的的疗法，例如吸入性激素（ICS）治疗，其在治疗慢性症状方面非常有效，但是预防急性发作的成功率低得多。然而，越来越清楚的是，肺部急性加重携带着比我们能想象的更危险的副作用，就这方面来说曾提出过“肺部发作”来形容它们。在囊性纤维化（CF）中，甚至使用静脉内抗生素治疗肺部疾病都可能无法将肺功能恢复到基线，并且还与肺功能加速下降以及预后更差相关。原发性纤毛运动障碍也说明了反应失败。就像我们接下来要说的，肺部发作已被用作CF 和支气管扩张的临床试验终点，并且可能是比肺功能更敏感的反应标记。
哮喘的急性发作导致相当高的发病率和死亡率；如最近由英国国家哮喘死亡回顾（NRAD）所再次证实的，先前的急性发作是非常强的哮喘死亡预测因子。长期以来可知，在生理学上，哮喘失控和哮喘发作的损失是不同的现象。此外，哮喘发作既预示气道没有正常生长，又预示肺功能加速下降。因此，很清楚理解为什么患者哮喘发作，以及为什么哮喘的预防是高度优先的。同时还非常清楚的是我们对“重度”哮喘的定义非常不充分，近70％的哮喘死亡发生在没有“重度”哮喘的人群中，尽管大多数人认为哮喘死亡是一个非常糟糕的结果！
然而，似乎矛盾的是，只有一小部分哮喘出现急性加重，这部分需要进行风险分层。哮喘发作的原因可以被认为是行为型和生物学的，因此需要多方面途径进行预防。在行为方面，未随访，过度使用短效β2激动剂和ICS的滥用是最重要的因素。在生物学上，病毒感染，过敏原致敏和环境过敏原高度暴露的组合强烈预示有需要住院治疗的哮喘发作。尽管嗜酸性粒细胞性气道炎症持续存在，成人数据强调哮喘仍然可以得到近乎完美的控制，但这种患者处于哮喘发作的高风险。我们不该假设所有的哮喘发作都是一样的；强烈的过敏原暴露，如雷暴和大豆哮喘流行，可能根本没有病毒感染也足以导致急性恶化的症状，并且病理生理也不尽相同。因此，明显的哮喘发作很重要并且其根源有多种可能，因此单个生物标志物不可能实现对所有攻击的防御。
在本期“欧洲呼吸杂志”上，LEZMI等人专注于症状严重的儿童其体内的肥大细胞。不幸的是，他们对“有症状”的定义包括控制不佳和哮喘发作，这可能会使两组不同的患者聚集在一起。然而，这个经验丰富小组组确实证明，患有重症哮喘的患者不仅具有潜在的粘膜嗜酸粒细胞性呼吸道炎症，而且当与那些具有轻微症状的哮喘患者相比发现，肥大细胞也具有潜在重要性。他们还有一个对照组来调查儿童结节病；与所有儿科支气管镜检查一样，理想的对照组（真正正常的儿童）由于伦理原因显然不能进行研究。既然通过Giemsa或c-kit染色定量肥大细胞，因此存在一些技术限制：反对使用更特异性肥大细胞染色（如类胰蛋白酶）的争论点是考虑到细胞外颗粒不能被检测到。然而，c-kit对肥大细胞没有特异性，因此提高了假阳性结果的可能性。此外，未使用检测嗜酸性粒细胞，嗜中性粒细胞或淋巴细胞的特异性染色。在这些限制内，哮喘和对照之间的肥大细胞总体上没有增加，正如先前的儿科研究所示。如果说有什么区别的话就是哮喘中肥大细胞较少；但是，与成人研究中的发现相呼应，重症哮喘中与气道平滑肌（ASM）相关的肥大细胞数量增加。然而，当该组根据症状的存在或不同被细分时，ASM中Giemsa肥大细胞阳性是相同的，但是在经历症状的那些患者中存在更大的c-kit阳性的趋势。令人困惑的是，粘膜下层（但不是ASM 中）c-kit阳性肥大细胞与严重哮喘发作（而不是住院）相关，尽管ASM和粘膜下肥大细胞之间存在相关性。作者推测，因为c-kit使完整和脱颗粒的肥大细胞得到染色，而Giemsa仅染色完整细胞，然而在严重哮喘中有更多的肥大细胞脱颗粒。
首先应当祝贺作者们在技术上具有挑战性的儿童研究的表现。必须要强调的是儿科医生必须在儿童中做研究，而不是从成人研究中不加鉴别地推断。例如，尽管在成人哮喘中证明了T辅助细胞（Th）2高表达，但是在儿童的两项主要研究仍未能找到Th2细胞因子的证据，抗白细胞介素（IL）-5疗法已经成功阻止成人哮喘发作，然而它是否能够也在儿童中成功起作用仍是个问题。因此，这种从临床研究的表现中收集宝贵的研究见解的侵入性研究，对于如何取得进展是至关重要的。
和往常一样方法学存在问题。犹如一个庞大的大象在狭小的房间里面, 在所有严重的哮喘研究中，依从性是非常明显的事实。在这项研究中，遵从性由医生判断，并且标准包括儿童是否能够证明他们可以使用吸入器。从我们的经验来看这显然不充分；我们现在需要移开障碍，这样除非直接观察或电子监测，否则依从性无法判断，所有严重哮喘诊所都需要达到这一点来作为评估的一部分。医生的判断是一项猜测，处方药的吸收和药物使用是不一样，所谓的经过验证的问卷是不值得他们填写的。因此，不清楚这些作者是描述两种不同的哮喘患者群体，还是仅仅描述了做和不做治疗的哮喘患者之间的差异。另一个问题是在支气管镜检查之前仅在持续气流受限的儿童中使用口服激素试验。肥大细胞是相对激素敏感的，因此在活检之前改变全身激素的使用可能影响数据。
更普遍的问题是，什么是急性哮喘发作，需要多少量来定义“严重哮喘”？传统定义包括不定期就医，激素爆发性需求以及住院，但这些可能会令人误解。一个孩子由三级哮喘中心照顾可能导致发作的严重性被过高估计，特别是初级儿科医生在深夜的时候评估孩子。事实上，我们护理这样一个由于午夜“哮喘发作”而被带到医院的孩子，并给予静脉注射沙丁胺醇，只有事后才意识到儿童在室内空气中的氧饱和度为99％，问题出在声带功能障碍。是否有理由要求多种急性发作来定义严重哮喘？作者根据当前的指南设计研究时合理地选择了三个；下一轮的指南选择了两个，所以他们重新分析了数据，然而并没有结论的改变。然而，由于NRAD发现一次严重的发作预示着另一次急性发作或死亡，许多人认为单次发作应该足以成为高风险的标志，甚至同意许多发作过的人得以幸存并能够避免接下来的麻烦。
他们的发现的实际意义是什么？是天真的认为单一细胞类型的治疗将足以预防哮喘发作。事实上，必须说，肥大细胞阻滞剂比如色甘酸钠已经失去了青睐，因为它们是非常差的哮喘预防剂。当然，这可能是进入肥大细胞的问题，如果相关靶点在ASM深处，远离气道腔。然而，除非可以发现新的治疗，否则肥大细胞数量不能成为诊断性测试（组之间太多重叠）或与临床相关。
我们真正需要做的是发展非侵袭性生物标志物：发作的风险（因此可以建立预防措施）;发作的开始（所以我们都在相同的诊断起点）;和发作的终点（这样我们就知道什么时候结束治疗）。从所有这些方面来说，我们尚未进入21世纪；例如，在CF以及结核中使用新型分子途径我们进行粗略测量的比较是很明显的，从这种更客观的方法到临床现实我们还有很长的路要走。
对于临床医生而言，目前的更相关的是根据最近提出的气道疾病框架，即气道病理学，肺外因素（合并症）和环境和生活方式问题的组成部分来考虑哮喘发作。显然，哮喘发作是预防失败的标志，并且预警未来将有麻烦。残气道病理学应该引起注意，当然包括粘膜嗜酸性粒细胞增多以及肥大细胞肌炎，但是目前我们唯一的重心是自己承担风险。鉴于哮喘是一种潜在致死性疾病，哮喘计划和哮喘药物的适度使用也很重要，特别是在分子生物学时代。我们应该遵循心脏病学家的例子：在心脏病发作随后对消除继发问题有一个精力充沛和集中的反应，肺部发作也是如此。是什么地方出了错？是否遵循治疗计划？在哪种情况下应该修改或忽略？在哪种情况下需要强化？所以，对于我们在标题中提出的问题所做的回答是，尽管肥大细胞可能很重要,但他们只是哮喘发作的一部分，而城市中的哮喘发作中也正表现的越来越复杂。
文献来源：Asthma attacks: should we nail our colours to the mast (cell)? EurRespir J.2016 Nov.(IF:8.332)
（中国医科大学附属一院呼吸科 苏新明）
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