治疗重症嗜酸细胞性哮喘-几种抗白介素5抗体的效用一致吗
2016/12/27
在开发用于治疗重症哮喘的精准医疗途径中，主要进展是阐明了嗜酸粒细胞驱动的表型，其对抗IL-5的单克隆抗体反应较好。公认哮喘中血嗜酸性粒细胞水平升高与未来急性发作，肺功能下降和哮喘控制缺乏有着直接关系，因此使用嗜酸性粒细胞作为治疗哮喘的最先易得的生物标志物之一。
在精心挑选的糖皮质激素抵抗型嗜酸粒细胞性重症哮喘表型中，抗IL-5的一抗（mepolizumab）的初步研究引起了对其他抗IL-5途径治疗发展的兴趣，如本组患者所使用的 reslizumab和benralizumab。在Lancet中，迄今为止最大的两项研究CALIMA5和SIROCCO在使用benralizumab治疗的严重嗜酸性哮喘表型由J Mark FitzGerald和同事以及Eugene R Bleecker和同事分别报告，这开始有助于临床医生理解如何去在这些抗IL-5途径抗体之间进行选择。
在先前有急性加重史的重度嗜酸粒细胞性哮喘表型中使用mepolizumab单抗和reslizumab单抗一致显示需要全身性糖皮质激素的哮喘急性发作减少约50-60％。在次要终点例如肺功能，哮喘控制和生活质量上mepolizumab的效果不是一致的。可能与组织嗜酸性粒细胞增多的控制不足以及纳入患者血嗜酸粒细胞水平较低有关。然而，近期研究表明，皮下注射mepolizumab单抗可有效改善哮喘控制，适度改善肺功能，甚至在接受慢性全身性糖皮质激素的患者中也是如此。
与mepolizumab和reslizumab类似，重症嗜酸粒细胞表型benralizumab组患者中显著的哮喘急性发作减少了约28-51％。此外，benralizumab的效应大小似乎受到潜在的急性发作表型的影响。在CALIMA中，5项事后亚组分析显示benralizumab组前一年有≥3次急性发作史的患者急性发作显著减少，但不是2次急性发作的患者并没有减少。有趣的是，在SIROCCO研究中，benralizumab对血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μL的急性发作影响（每4周[Q4W]和每8周[Q8W]方案分别减少45％和51％）比CALIMA研究（Q4W和Q8W方案分别减少36％和28％）要大，并且与mepolizumab类似，在次要终点观察到不一致的结果。在两项研究中，在嗜酸性粒细胞≥300细胞/μL的患者中，benralizumab Q8W而不是Q4W显着改善症状评分，哮喘控制和生活质量（在CALIMA中，benralizumab Q4W显示哮喘控制改善，哮喘控制问卷-6分数的改变0·19，p = 0·0425）。使用benralizumab单抗后给药的频率较低的原因不明，但可能与benralizumab单抗的作用机制有关。不同于结合IL-5分子本身的mepolizumab 和reslizumab单抗，benralizumab结合IL-5α受体并且经通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性来诱导嗜酸性粒细胞的快速消耗，该细胞毒性通过NK细胞产生。所有抗IL-5通路单克隆抗体在不受控制的重度哮喘中是否同样有效？ CALIMA和SIROCCO研究确定了benralizumab早期2b期研究中的一个趋势。在非嗜酸性重症哮喘患者（血液嗜酸性粒细胞少于300个细胞/μL）中，似乎Benralizumab在减少急性加重（用Q4W降低30-36％）和改善哮喘症状（用Q8W给药）方面影响不大。benralizumab在非嗜酸性哮喘患者中的影响可能是由于IL-5α受体在其他炎症细胞上表达，如嗜碱性粒细胞和肥大细胞。这些发现可能是由于随机的机率效应;然而，他们对有关直接抗IL-5途径的抗体如何起效的理解发出了挑战，因为早期的工作显示基于血液嗜酸性粒细胞计数的应答效应（即，血液嗜酸性粒细胞> 300细胞/μL的急剧发作减少大于血嗜酸性粒细胞<300细胞/μL的）。靶向IL-4α受体dupilumab的生物治疗已显示出在有先前哮喘急性发作史的嗜酸性和非嗜酸粒细胞性重度哮喘患者中的效果是相似的。因此，似乎并非所有单克隆抗体在非嗜酸性重度哮喘表型中的功能类似。
CALIMA5和SIROCCO6研究还表明，在最初高频给药和随后用IL-5单克隆抗体治疗的时间有待进一步探讨。这些研究中，在Q8W给药方案中，benralizumab第一次给予Q4W 3个月，可能在高嗜酸性粒细胞组织负荷的患者中更快地消耗嗜酸性粒细胞。考虑到Q8W给药对急性发作，症状评分，哮喘控制和生活质量的影响以及使用一半量的药物节省成本体现出该给药方案相对于Q4W给药的潜在优势。另外，抗IL-5的较低频率给药可能允许人们在疾病过程中和在儿童中更早地考虑早些使用这些生物制剂。
幸运的是，精准医疗已经可以满足嗜酸粒细胞驱动表型的重度哮喘患者群体使用mepolizumab，reslizumab和目前的benralizumab进行抗IL-5途径治疗。所有这三种抗体现在已经在这些重症嗜酸性哮喘患者中建立了有效性，具有优异的安全性。此外使用抗IL-5途径治疗的其他研究还需要在学龄儿童（6岁及以上）和有其他嗜酸性粒细胞驱动性疾病如慢性鼻鼻窦炎，鼻息肉病，嗜酸粒细胞性食管炎，特应性皮炎和嗜酸性肉芽肿与多发性血管炎的患者中进行。
文献来源：Treatment for severe eosinophilic asthma-consistent effect of anti-interleukin-5 antibodies? Lancet. 2016 Sep 2
在精心挑选的糖皮质激素抵抗型嗜酸粒细胞性重症哮喘表型中，抗IL-5的一抗（mepolizumab）的初步研究引起了对其他抗IL-5途径治疗发展的兴趣，如本组患者所使用的 reslizumab和benralizumab。在Lancet中，迄今为止最大的两项研究CALIMA5和SIROCCO在使用benralizumab治疗的严重嗜酸性哮喘表型由J Mark FitzGerald和同事以及Eugene R Bleecker和同事分别报告，这开始有助于临床医生理解如何去在这些抗IL-5途径抗体之间进行选择。
在先前有急性加重史的重度嗜酸粒细胞性哮喘表型中使用mepolizumab单抗和reslizumab单抗一致显示需要全身性糖皮质激素的哮喘急性发作减少约50-60％。在次要终点例如肺功能，哮喘控制和生活质量上mepolizumab的效果不是一致的。可能与组织嗜酸性粒细胞增多的控制不足以及纳入患者血嗜酸粒细胞水平较低有关。然而，近期研究表明，皮下注射mepolizumab单抗可有效改善哮喘控制，适度改善肺功能，甚至在接受慢性全身性糖皮质激素的患者中也是如此。
与mepolizumab和reslizumab类似，重症嗜酸粒细胞表型benralizumab组患者中显著的哮喘急性发作减少了约28-51％。此外，benralizumab的效应大小似乎受到潜在的急性发作表型的影响。在CALIMA中，5项事后亚组分析显示benralizumab组前一年有≥3次急性发作史的患者急性发作显著减少，但不是2次急性发作的患者并没有减少。有趣的是，在SIROCCO研究中，benralizumab对血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μL的急性发作影响（每4周[Q4W]和每8周[Q8W]方案分别减少45％和51％）比CALIMA研究（Q4W和Q8W方案分别减少36％和28％）要大，并且与mepolizumab类似，在次要终点观察到不一致的结果。在两项研究中，在嗜酸性粒细胞≥300细胞/μL的患者中，benralizumab Q8W而不是Q4W显着改善症状评分，哮喘控制和生活质量（在CALIMA中，benralizumab Q4W显示哮喘控制改善，哮喘控制问卷-6分数的改变0·19，p = 0·0425）。使用benralizumab单抗后给药的频率较低的原因不明，但可能与benralizumab单抗的作用机制有关。不同于结合IL-5分子本身的mepolizumab 和reslizumab单抗，benralizumab结合IL-5α受体并且经通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性来诱导嗜酸性粒细胞的快速消耗，该细胞毒性通过NK细胞产生。所有抗IL-5通路单克隆抗体在不受控制的重度哮喘中是否同样有效？ CALIMA和SIROCCO研究确定了benralizumab早期2b期研究中的一个趋势。在非嗜酸性重症哮喘患者（血液嗜酸性粒细胞少于300个细胞/μL）中，似乎Benralizumab在减少急性加重（用Q4W降低30-36％）和改善哮喘症状（用Q8W给药）方面影响不大。benralizumab在非嗜酸性哮喘患者中的影响可能是由于IL-5α受体在其他炎症细胞上表达，如嗜碱性粒细胞和肥大细胞。这些发现可能是由于随机的机率效应;然而，他们对有关直接抗IL-5途径的抗体如何起效的理解发出了挑战，因为早期的工作显示基于血液嗜酸性粒细胞计数的应答效应（即，血液嗜酸性粒细胞> 300细胞/μL的急剧发作减少大于血嗜酸性粒细胞<300细胞/μL的）。靶向IL-4α受体dupilumab的生物治疗已显示出在有先前哮喘急性发作史的嗜酸性和非嗜酸粒细胞性重度哮喘患者中的效果是相似的。因此，似乎并非所有单克隆抗体在非嗜酸性重度哮喘表型中的功能类似。
CALIMA5和SIROCCO6研究还表明，在最初高频给药和随后用IL-5单克隆抗体治疗的时间有待进一步探讨。这些研究中，在Q8W给药方案中，benralizumab第一次给予Q4W 3个月，可能在高嗜酸性粒细胞组织负荷的患者中更快地消耗嗜酸性粒细胞。考虑到Q8W给药对急性发作，症状评分，哮喘控制和生活质量的影响以及使用一半量的药物节省成本体现出该给药方案相对于Q4W给药的潜在优势。另外，抗IL-5的较低频率给药可能允许人们在疾病过程中和在儿童中更早地考虑早些使用这些生物制剂。
幸运的是，精准医疗已经可以满足嗜酸粒细胞驱动表型的重度哮喘患者群体使用mepolizumab，reslizumab和目前的benralizumab进行抗IL-5途径治疗。所有这三种抗体现在已经在这些重症嗜酸性哮喘患者中建立了有效性，具有优异的安全性。此外使用抗IL-5途径治疗的其他研究还需要在学龄儿童（6岁及以上）和有其他嗜酸性粒细胞驱动性疾病如慢性鼻鼻窦炎，鼻息肉病，嗜酸粒细胞性食管炎，特应性皮炎和嗜酸性肉芽肿与多发性血管炎的患者中进行。
文献来源：Treatment for severe eosinophilic asthma-consistent effect of anti-interleukin-5 antibodies? Lancet. 2016 Sep 2
（中国医科大学附属一院 苏新明翻译 孔灵菲审校）
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