群体生态学的发展帮助我们更好的理解重症嗜酸细胞性哮喘：介绍细胞因子信号传导抑制因子（S0CS）家族
2016/12/27
重症哮喘是一种多样化状态，其特征是对当前治疗的反应不足以及持续不受控制。这个定义指出了严重的未满足患者的需求，以及需要紧急努力的研究以更好地理解维持我们的社区临床环境的机制。然而，重症哮喘仍被认为不是一个独特的存在，它是非常多样化的。目前，已经基于上调的细胞因子发现了几种内源型，导致募集，激活以及炎性细胞如嗜酸性粒细胞活性的增加。在大多数严重哮喘患者中观察到一种主要的内源型与T2淋巴细胞（T辅助细胞2型和先天淋巴细胞2型）活化相关。幸运的是，正在开发或已经开发出几种新药物来干扰这种内源型，但仍有重要的知识缺口需要填补和明确，并且很显然应该确定其他靶向目标来发展创新治疗。
SOCS（细胞因子信号抑制物）家族由八个蛋白质组成，即SOCS1-7和SH2细胞因子诱导蛋白（CIS），其中每个都有一个中心SH2结构域，一个不同长度和序列的氨基末端结构域，以及一个羧基末端40个氨基酸长的被称为SOCS盒子的组件。SOCS蛋白是E3-泛素连接酶复合物的底物募集元件且把互作蛋白作为降解目标。SOCS所表现出来的调节对于主要细胞因子信号功能的正常和停止都是关键的，并且在细胞内生化级联水平上实现。SOCS蛋白的异常调节已经与多种炎性疾病相关。研究最多的家庭成员：CIS，SOCS1，SOCS2和SOCS3是Janus激酶（JAK）-信号转导重要调节剂以及转录（STAT）通路激活剂，SOCS1-3已被详细研究，包括基因敲除小鼠的发展。SOCS1是这种细胞因子信号途径抑制剂家族的一员，由多种细胞因子包括干扰素（IFNs）诱导产生。它通过抑制IAK激酶活性和促进激活的胞因子受体复合物降解来抑制信号。在重症哮喘中发现，T2相关细胞因子如白细胞介素（IL）4或IL-13，是进行性炎症包括气道嗜酸粒细胞增多的主要因素。有趣的是，它们通过JAK-STAT途径介导其作用，并受包括SOCS家族在内的几种蛋白质调节。
很少有关SOCS蛋白在人类哮喘中潜在作用的信息。已经由HARADA等人确定了在日本人的成人哮喘患者中SOCS1启动子中的多态性。这种多态性与哮喘严重程度和体外鼻上皮细胞中SOCS1表达增加相关。随后报道了增加的SOCS1表达，过敏性致敏和T2极化之间的关系。动物研究表明SOCS1缺陷小鼠在3周龄内死亡。这种致死率与许多器官被巨噬细胞和粒细胞浸润，以及淋巴细胞的严重消耗相关。提示IFN-γ诱导的T1和IL4-诱导的T2反应可能导致死亡加速。LEE等人研究了SOCS1在急性卵白蛋白哮喘模型中使用SOCS1-/- IFN-γ-/- 小鼠调节哮喘反应的作用。据报告IgE水平升高，病理证据表明嗜酸性粒细胞肺浸润和T2细胞因子水平升高（IL4，IL5和IL13）。这些结果清楚地表明SOCS1是T2型反应的重要调节因子，并且在IFN-γ的存在下，SOCS1将参与调节T1和T2反应。在小鼠中，SOCS2负调节T2免疫，T细胞的SOCS3 mRNA水平在哮喘患者中增加，并与IgE水平相关。尽管如此，SOCS3在人类哮喘中的功能性作用仍尚未描述。
有趣的是，在本期“欧洲呼吸杂志”上，DORAN等人研究了哮喘患者气道内的SOCS1-3表达，探索了SOCS表达与气道内持续嗜酸性炎症之间的关系。他们报告了有持续嗜酸性粒细胞增多的哮喘患者上皮SOCS1表达减少，T2炎症增加。这些结果证实了以前在动物模型中的发现。此外，他们证明，与轻度/中度哮喘患者相比，重症哮喘患者气道中的SOCS1 mRNA显着降低，但与健康受试者相比没有发现差异。然而，最近一项研究调查在支气管内活检中的SOCS1和SOCS3蛋白显示：与健康志愿者相比，SOCS1在哮喘患者支气管上皮蛋白染色强度显着增加，而不是SOCS3。这些观察到的差异可以部分地由数据事实解释，该数据来自DORAN等人从全支气管内活检mRNA获得，因此综合了几种细胞类型，而不是唯一的上皮细胞。在证明了SOCS1的表达降低了健康人群和哮喘患者的上皮细胞特异性后，在体外上皮细胞系中显示的IL13和SOCS1信号之间的机制关系得到了很好的证明。应该承认研究之间存在差异。所研究的群体的严重程度是不同的（轻度/中度与重度哮喘），在重度哮喘中具有SOCS家族蛋白的潜在特异性调节。此外，GIELEN等人发现SOCS1mRNA表达水平在重症哮喘患儿主要支气管上皮细胞中增加，而不是SOCS3。人类SOCS1基因中的基因组单核苷酸多态性与血清IgE水平相关。因此，过敏状态可能是驱使SOCS蛋白表达的另一个重要因素，不论受试者年龄或其哮喘的严重程度。
在他们的研究中，DORAN等人证实SOCS1是T2细胞因子如IL13有效生理学负调节剂。此外，SOCS1表达与嗜酸性粒细胞增多以及T2基因信号负相关。如在其他研究中所示，哮喘患者的上皮细胞中SOCS1水平升高损害I型和III型IFN诱导抑制抗病毒途径。这代表了一种解释哮喘患者IFN缺乏的新机制。因此，SOCS1功能的调节作为新治疗方法值得研究。
最后，DORAN等人提出的研究强调了SOCS蛋白在重症嗜酸性哮喘中的新作用，但它们的作用是与生物学背景高度相关的。因此，有必要通过鉴定产生诱导的刺激，相关细胞类型，SOCS底物和SOCS调节是关键的生物学背景来更好地定义SOCS蛋白的生理功能。SOCS蛋白是治疗哮喘的潜在新候选物，但是它们在这种疾病中的确切作用应该根据哮喘的不同表型来区别。
文献来源：Gras D, Chanez P. New sociology for better understanding severe eosinophilic asthma: introducing the SOCS family. EurRespir J. 2016 Sep;48(3):608-10.
SOCS（细胞因子信号抑制物）家族由八个蛋白质组成，即SOCS1-7和SH2细胞因子诱导蛋白（CIS），其中每个都有一个中心SH2结构域，一个不同长度和序列的氨基末端结构域，以及一个羧基末端40个氨基酸长的被称为SOCS盒子的组件。SOCS蛋白是E3-泛素连接酶复合物的底物募集元件且把互作蛋白作为降解目标。SOCS所表现出来的调节对于主要细胞因子信号功能的正常和停止都是关键的，并且在细胞内生化级联水平上实现。SOCS蛋白的异常调节已经与多种炎性疾病相关。研究最多的家庭成员：CIS，SOCS1，SOCS2和SOCS3是Janus激酶（JAK）-信号转导重要调节剂以及转录（STAT）通路激活剂，SOCS1-3已被详细研究，包括基因敲除小鼠的发展。SOCS1是这种细胞因子信号途径抑制剂家族的一员，由多种细胞因子包括干扰素（IFNs）诱导产生。它通过抑制IAK激酶活性和促进激活的胞因子受体复合物降解来抑制信号。在重症哮喘中发现，T2相关细胞因子如白细胞介素（IL）4或IL-13，是进行性炎症包括气道嗜酸粒细胞增多的主要因素。有趣的是，它们通过JAK-STAT途径介导其作用，并受包括SOCS家族在内的几种蛋白质调节。
很少有关SOCS蛋白在人类哮喘中潜在作用的信息。已经由HARADA等人确定了在日本人的成人哮喘患者中SOCS1启动子中的多态性。这种多态性与哮喘严重程度和体外鼻上皮细胞中SOCS1表达增加相关。随后报道了增加的SOCS1表达，过敏性致敏和T2极化之间的关系。动物研究表明SOCS1缺陷小鼠在3周龄内死亡。这种致死率与许多器官被巨噬细胞和粒细胞浸润，以及淋巴细胞的严重消耗相关。提示IFN-γ诱导的T1和IL4-诱导的T2反应可能导致死亡加速。LEE等人研究了SOCS1在急性卵白蛋白哮喘模型中使用SOCS1-/- IFN-γ-/- 小鼠调节哮喘反应的作用。据报告IgE水平升高，病理证据表明嗜酸性粒细胞肺浸润和T2细胞因子水平升高（IL4，IL5和IL13）。这些结果清楚地表明SOCS1是T2型反应的重要调节因子，并且在IFN-γ的存在下，SOCS1将参与调节T1和T2反应。在小鼠中，SOCS2负调节T2免疫，T细胞的SOCS3 mRNA水平在哮喘患者中增加，并与IgE水平相关。尽管如此，SOCS3在人类哮喘中的功能性作用仍尚未描述。
有趣的是，在本期“欧洲呼吸杂志”上，DORAN等人研究了哮喘患者气道内的SOCS1-3表达，探索了SOCS表达与气道内持续嗜酸性炎症之间的关系。他们报告了有持续嗜酸性粒细胞增多的哮喘患者上皮SOCS1表达减少，T2炎症增加。这些结果证实了以前在动物模型中的发现。此外，他们证明，与轻度/中度哮喘患者相比，重症哮喘患者气道中的SOCS1 mRNA显着降低，但与健康受试者相比没有发现差异。然而，最近一项研究调查在支气管内活检中的SOCS1和SOCS3蛋白显示：与健康志愿者相比，SOCS1在哮喘患者支气管上皮蛋白染色强度显着增加，而不是SOCS3。这些观察到的差异可以部分地由数据事实解释，该数据来自DORAN等人从全支气管内活检mRNA获得，因此综合了几种细胞类型，而不是唯一的上皮细胞。在证明了SOCS1的表达降低了健康人群和哮喘患者的上皮细胞特异性后，在体外上皮细胞系中显示的IL13和SOCS1信号之间的机制关系得到了很好的证明。应该承认研究之间存在差异。所研究的群体的严重程度是不同的（轻度/中度与重度哮喘），在重度哮喘中具有SOCS家族蛋白的潜在特异性调节。此外，GIELEN等人发现SOCS1mRNA表达水平在重症哮喘患儿主要支气管上皮细胞中增加，而不是SOCS3。人类SOCS1基因中的基因组单核苷酸多态性与血清IgE水平相关。因此，过敏状态可能是驱使SOCS蛋白表达的另一个重要因素，不论受试者年龄或其哮喘的严重程度。
在他们的研究中，DORAN等人证实SOCS1是T2细胞因子如IL13有效生理学负调节剂。此外，SOCS1表达与嗜酸性粒细胞增多以及T2基因信号负相关。如在其他研究中所示，哮喘患者的上皮细胞中SOCS1水平升高损害I型和III型IFN诱导抑制抗病毒途径。这代表了一种解释哮喘患者IFN缺乏的新机制。因此，SOCS1功能的调节作为新治疗方法值得研究。
最后，DORAN等人提出的研究强调了SOCS蛋白在重症嗜酸性哮喘中的新作用，但它们的作用是与生物学背景高度相关的。因此，有必要通过鉴定产生诱导的刺激，相关细胞类型，SOCS底物和SOCS调节是关键的生物学背景来更好地定义SOCS蛋白的生理功能。SOCS蛋白是治疗哮喘的潜在新候选物，但是它们在这种疾病中的确切作用应该根据哮喘的不同表型来区别。
文献来源：Gras D, Chanez P. New sociology for better understanding severe eosinophilic asthma: introducing the SOCS family. EurRespir J. 2016 Sep;48(3):608-10.
（中国医科大学附属一院 苏新明翻译 孔灵菲审校）
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