雌激素信号通路调节过敏反应在哮喘性别差异中的意义
2016/07/07
张嘉祥 黄茂
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院） 210029
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院） 210029
过敏性疾病其特征主要是对各种环境刺激产生以Th2型为主的免疫反应，并导致嗜酸性粒细胞浸润炎症，伴随白介素（IL）-4、IL-13和免疫球蛋白（Ig）E生产增多。环境、行为、性别差异和基因等因素被认为导致过敏性疾病的发生。哮喘是一种典型的过敏性呼吸系统疾病，它影响全球超过3亿人口。哮喘相关的呼吸道炎症可导致肺纤维化，气道阻塞，临床表现为发作性气喘，呼吸困难。哮喘发病呈现出性别差异。大量临床数据、动物实验数据提示性激素，尤其是雌激素是引起这些差异的主要原因。下文将综述哮喘性别差异与雌激素相关的临床研究，以及雌激素对固有免疫系统作用[1]。
一、哮喘性别差异
哮喘的发生及严重度呈现出典型的性别差异，但是涉及这个问题临床研究数据差异较大，主要受包括地理位置，环境及饮食等因素的影响。事实上，在儿童时期，男孩较女孩更易患特应性变态反应疾病。多项流行病学研究显示，在6-11岁年龄段，临床诊断过敏性皮炎的患儿，以男孩为主[2]。但是也有与之矛盾的研究结果，如丹麦的一项研究显示过敏性皮炎的发病率并无性别差异[3]。在大不列颠的一项针对花生过敏的研究发现，小于15岁人群以女性为主，而大于15岁人群以男性为主。挪威的一项研究则显示大于18月婴儿中，男婴更倾向罹患食物过敏。也有关于过敏性鼻结膜炎的流行病学研究提示，在13岁以上人群中，男性患者占主要[4]。青春期后，过敏性疾病患者变为以女性为主，例如哮喘。在大于25岁的成人中，女性患者占哮喘急性发作住院人数的62%以上，2009年64%因哮喘致死的患者是女性。大约40%的女性经历过月经前的哮喘加重，而且女性哮喘患者更易对激素治疗不敏感。
哮喘女患者的症状也受女性生理活动的影响，如月经、妊娠、停经等。在女性患者中，哮喘发病的高峰发生在青春期，并随年龄的增长发病率逐渐降低。据报道，约33-52%的女性哮喘患者在月经前症状出现加重。女性哮喘患者因症状加重住院约50%在经期前[5]。研究显示，月经前的性激素峰与受损的呼气峰流速及肺功能都呈正相关。并且在雌激素高峰的卵泡晚期，肺功能也通常最差[6]。口服避孕药可以减弱突然的雌激素峰，同时可以改善女性哮喘症状。然而，口服避孕药能加重哮喘症状也有报道。女性怀孕可导致体内雌激素显著增加，至产后雌激素恢复正常水平。大约70%的哮喘女性在怀孕期间哮喘症状可减轻，在产后3个月后症状恢复。哮喘患者生育次数越多产后哮喘症状越重。绝经通常导致哮喘症状的加重并可诱发哮喘的发生。激素替代疗法可以增加雌激素水平，并能改善绝经期哮喘患者的症状。然而，激素替代疗法也使绝经期哮喘患者住院率提高19%。有研究显示激素替代疗法可独立诱发的哮喘，而停止激素替代疗法可减少哮喘的发生[7]。哮喘的不同内型可能是这些相互矛盾研究结果的原因。总之，这些研究共同提示雌激素水平与哮喘症状相关，可能是造成哮喘性别差异的原因。
二、雌激素受体（ER）生理学功能
雌激素受体可调节组织细胞的生殖生理及基因表达。雌激素信号通路的调节异常与许多疾病相关，比如乳腺肿瘤、子宫内膜癌、心血管疾病、骨质疏松症及阿兹海默症等[8]。与其他激素相类似，雌激素可以穿过细胞膜，在细胞质中作用于雌激素受体，促进受体二聚，并将它从热休克蛋白复合体中释放。雌激素受体接着可转位入胞核，作用于目标基因的启动子。雌激素受体存在2种同型异构体，ERα，ERβ。然而，雌激素信号通路调节是由多层复杂网络式调控的，所有在不同组织细胞中可有不同的作用结果。
三、雌激素对固有免疫系统的作用
在过去几十年，人们对性激素的认识更加深入，特别是性激素对白细胞生理功能的影响。下文总结雌激素信号通路激活各种固有免疫细胞在哮喘病理生理过程发挥的作用。
1.巨噬细胞
今年来，巨噬细胞在哮喘中的作用愈发收到关注。过敏性哮喘被认为是Th2型疾病并伴随肺泡巨噬细胞的M2极化。已有研究证实，在过敏性哮喘支气管肺泡间隙浸润了大量的M2型巨噬细胞，它们可分泌各种趋化因子包括CCL2、CCL17、YM1、Fizz1等[9]。动物实验结果显示，小鼠体内巨噬细胞的清除可减少IL5产生，嗜酸粒细胞的浸润及气道重塑[9]。在屋尘螨哮喘小鼠模型中，雌鼠较雄鼠肺内有更多的M2细胞浸润。相似的动物实验结果在OVA小鼠模型中也被证实。骨髓来源巨噬细胞（BMDM）常被用于巨噬细胞体外研究。IL4诱导BMDM的M2型极化可被雌激素进一步增强。卵巢切除小鼠的BMDM表达转化生长因子（TGF）β1水平下降，进一步提示雌激素可能通过调控TGFβ1的产生，进而影响哮喘气道重塑[10]。
2.树突状细胞（DC）
DC可通过递呈抗原给T细胞，启动适应性免疫。雌激素也参与DC的功能调节。小鼠骨髓来源DC可由GM-CSF刺激分化成熟，但是使用无性激素血清培养基处理可使其成熟、分化受阻。在培养基中加入雌激素则可使DC分化成熟能力、对LPS刺激的反应及递呈抗原给T细胞的能力重新修复。事实上，由粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 （GM-CSF）诱导分化的骨髓来源的CD11b+CD11c+ DC同时表达ERα、ERβ[11]。100 pM雌激素作用于GM-CSF诱导的骨髓来源DC，DC可呈现朗格汉斯细胞特性，包括表达朗格汉斯细胞特异性凝集素[12]。因此，雌激素有增强骨髓来源DC分化成熟的作用。雌激素对DC产生的作用也取决于DC的不同组织来源。雌激素作用可使骨髓和单核来源的DC增强炎症因子产生和Toll样受体反应。而在脾脏，雌激素作用可增强DC递呈功能。
3.嗜酸性粒细胞（EOS）
EOS是过敏性炎症的特征性细胞。它们是由IL-5刺激骨髓募集到肺内，而IL-5是上皮源的胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP），IL-25，IL-33刺激下生成。EOS被募集至肺内通过脱颗粒作用发挥抗寄生虫免疫反应，同时也产生组织损伤。早在1960年就有研究证实，雌激素可调节EOS的迁徙，粘附，存活及脱颗粒。此外，小鼠子宫中EOS数量伴随性激素周期改变，EOS数量在发情期达峰值，在发情间期则减少。EOS是参与哮喘病理生理过程的关键细胞，人和小鼠EOS都表达ERα，G蛋白耦联受体（GPR-1）[13]。过敏性炎症存在性别差异，最明显的就是雌雄小鼠哮喘模型具有明显不同的EOS浸润。对比雄鼠，雌鼠在支气管肺泡及间质有更多EOS浸润，同时伴随增高的抗原特异性IgE，及增多的CD4+T和B细胞聚集。还有一个有意义研究发现，OVA致敏前切除小鼠卵巢可削弱EOS募集，而给予外源性雌激素可恢复EOS募集[14]。然而，在OVA致敏后切除小鼠卵巢可增强EOS浸润，这提示雌激素一方面可动员T细胞清除抗原，另一方面可调控激发后EOS聚集。
4.肥大细胞（MC）
MC在哮喘患者诱导痰中可检测，但是哮喘患者MC功能性别差异目前仍未彻底阐明。然而，MC数量随女性生殖系统性激素水平改变，提示雌激素可调控MC的迁徙及生理功能。人、大鼠MC细胞系及小鼠骨髓诱导的MC都可表达ERα，但是MC并不表达ERβ。大鼠动物实验证实，雌激素可诱导IgE依赖或者不依赖的MC脱颗粒，而这种作用被认为与Ca+通道开放有关[15]。小鼠哮喘模型证实MC在气道炎症中发挥关键作用，虽然肺泡灌洗液中并未能发现MC。由性别差异导致MC功能不同对小鼠过敏性炎症的研究仍是空白。
5.气道上皮
气道上皮是防御外界刺激的第一道防线，它可平衡气体交换及固有免疫功能。气道上皮表达模式识别受体，并可通过识别病原相关分子产生细胞因子和化学趋化因子进而产生炎症反应。在哮喘中，上皮通过细胞因子（如IL-25和IL-33）和化学趋化因子（如CCL2、CCL17和CCL20）募集固有免疫及适应性免疫细胞。此外，上皮可分泌TGF-β，TGF-β可促进组织重塑。人气道上皮同时表达ERα、ERβ，可对雌激素刺激产生应答。体外用雌激素刺激上皮，可诱导一氧化氮合酶表达和一氧化氮生产，继而引起气管扩张[16]。雌激素作用也可诱导MUC5B分泌，进而促成气道梗阻。但是，肺囊性纤维化女性患者相关研究发现，雌激素作用可减少IL-8生产，从而减少了该类患者感染假单胞菌风险[17]。所以，雌激素的作用可能是一把双刃剑，它有扩张支气管的有利面，同时又有致炎症反应的不利面。
四、展望
上述各种固有免疫细胞在过敏性炎症中都发挥了重要作用，而雌激素可调控它们的生理功能。女性哮喘患者易产生激素抵抗，中性粒细胞型哮喘等。目前，单克隆抗体如dupilumab和lebrikizumab显示出一定的临床前景，但是只选择性对典型的Th2哮喘有效。现在普遍的治疗思路是针对哮喘患者不同的生物标志给予靶向治疗。此外，有学者猜想ER在激素抵抗患者中的治疗前景。为达到治疗目的，雌激素在过敏性炎症中的调节作用仍需深入研究。
参考文献
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10.Lee, Y.G., et al., Recruited alveolar macrophages, in response to airway epithelial-derived monocyte chemoattractant protein 1/CCl2, regulate airway inflammation and remodeling in allergic asthma. Am J Respir Cell Mol Biol, 2015. 52(6): p. 772-84.
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