胃食管反流与支气管哮喘的关联
2016/07/07
陈中琪 黄茂
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院） 210029
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院） 210029
胃食管反流疾病（gastro-esophageal reflux disease，GERD） 在临床上十分常见，是指胃及十二指肠内容物反流入食管，引起不适症状和（或）并发症的一种疾病。而支气管哮喘（哮喘）是多种因素导致的气道慢性变态反应性炎症性疾病[1]。哮喘等呼吸道改变可以是胃食管反流病的食管外表现，发生率占GERD的30%[2]。哮喘患者的生理变化和用药也会对胃食管反流造成影响，两者在发病机制上相互促进、相互影响。2006年蒙特利尔定义[3]中关于哮喘与GERD之间的关系达成了以下共识：①哮喘与GERD相互影响；②哮喘通常为多因素作用的疾病过程，GERD为其加重因素；③GERD较少成为哮喘的单一发病因素；④GERD可能对哮喘产生直接或间接影响；⑤若无烧心或反流症状，不明原因的哮喘可能与GERD无关；⑥针对GERD的药物及外科治疗方法，对于假定的反流性哮喘综合征的疗效并不确定。
许多呼吸科专科医生对两者关系认识不足，再加上发病过程中患者过于关注哮喘的症状，而忽略了伴随的烧心、反酸等其他症状，极少患者能够主动到消化科就诊。本文就胃食管反流与支气管哮喘之间联系的机制、诊断与治疗作一介绍。
一、GERD导致哮喘的机制
1．反流物引发神经反射
气管支气管树与食管有相同的胚胎起源（前肠）。远端的食管起源于胚胎时期的肺芽，从呼吸系统发育而来，并且两者都由迷走神经支配[4]。人群研究发现，食管内酸可使呼吸系统总阻力增加10%，在反流症状发生时尤为明显，甚至可高达72%。而在犬模型中，这种食管内酸引起的呼吸系统阻力增加现象可以通过切断双侧迷走神经消除。Field等[5]在分析了312例哮喘患者的资料后发现，当有胃食管反流症状时，FEV1（一秒用力呼气容积）、PEF（呼气流量峰值）和气道阻力变化分别为3%、35%和42%，这些变化可部分被阿托品和切断迷走神经阻断。胃食管反流导致的哮喘患者常同时伴有迷走神经的高反应性，这种自主调节障碍导致食管下端括约肌压力降低和频发的食管下端括约肌短暂松驰，成为反流发生的主要机制[6]。
2．气道高反应性
食管内酸可以增强支气管对其他刺激物如乙酰胆碱的高反应性。Wu等[7]将7例哮喘患者分别用0.1%的盐酸和生理盐水进行食管内灌注，然后用乙酰胆碱诱发哮喘导致呼吸功能的改变来评价气道的反应性。结果盐酸灌注组使FEV1下降35%的乙酰胆碱浓度明显低于生理盐水灌注组。而Bagnato等[8]对30例有胃食管反流而没有哮喘症状的患者和30名正常者同时进行乙酰胆碱激发试验，以引起FEV1下降20%的乙酰胆碱浓度作为评价气道反应性的指标，结果30例患者中有11例等于或小于这个指标，而对照组中只有2名等于或小于此指标。这些资料表明，食管反流引起的气道高反应性在哮喘的发生中起重要作用。
3．微量吸入
动物实验证实，气管酸化导致的气道阻力增加与食管酸化相比要高出数倍。Tuehman等在成体动物猫中观察到，食管内10ml的酸可以引起总肺阻力增加1.5倍，而气管内0.5ml的酸可以使总肺阻力增加5倍。同样，在哮喘患者中同时监测气管和食管内的pH值，Jack等[9]证实，食管内酸可引起PEF下降8%，当食管内酸引起气管内pH值下降时，PEF则下降84%。以上研究表明，如果微量吸入存在，将显著增加气道反应性。
4．气道炎症
豚鼠模型中食管内酸可激活局部的轴索反射，即食管内酸通过局部神经反射引起支气管黏膜释放炎症性物质（如P物质等），从而导致气管水肿。吸入柠檬酸同样可以引起剂量依赖性的肺阻力增加，同时伴有感觉神经的激活和外周神经激肽的释放，增加的总肺阻力可被激肽NK-2受体拮抗剂消除[10-12]。可见气道炎症反应在胃食管反流导致哮喘的机制中亦扮有重要角色，这为激肽和缓激肽拮抗剂用于治疗伴有胃食管反流的哮喘提供了理论依据。
5．通气变化
虽然在许多实验中存在食管内酸引起痉挛的现象，但也有食管内酸既没有引起FEV1的变化，也没有引起支气管痉挛的报道。Field等[13]回顾了1966-1997年312例哮喘患者气道对食管内酸反应的18组试验，发现35%的患者发生PEF的变化，42%的患者发生气道阻力变化，90%的患者FEV1没有变化。他们得出这样的结论：支气管痉挛的发生并不起主要作用，而且不是在所有哮喘患者中都出现的。这些发现使Field等试图寻找其他可能的原因来解释与胃食管反流相关的哮喘症状，结果发现食管内酸可引起微通气和呼吸频率的显著变化，因此他们推断这可能是对胃食管反流相关哮喘症状的另一种解释。
二、哮喘导致胃食管反应机制
1．压力变化
研究发现，哮喘患者发生胃食管反流疾病的风险大大增加。最可能的原因是哮喘患者长期反复的气道阻塞和肺的过度充气致使胸腔的负压增大，腹内压增高，胸腔压力梯度增大，同时用力吸气会使哮喘患者的膈肌位置下降改变膈肌脚的几何学位置从而影响它的功能，使食管下括约肌的张力降低。从而降低食管下段压力，使食管下端括约肌张力减低，致使哮喘患者的胃食管反流发生和加重[14]。
2．支气管扩张药引起的反流加重
治疗哮喘常用支气管扩张药物（如β-肾上腺素激动剂、茶碱类、高剂量的口服糖皮质激素），这些药物在松弛气管平滑肌的同时也松弛了食管括约肌[15]，降低食管下括约肌的张力，减弱了食管括约肌阻止反流的功能和作用。应用茶碱类药物治疗哮喘时可以增加胃酸分泌，加重胃食管反流。研究显示，哮喘患者在茶碱血药浓度达到治疗水平时，其胃食管反流病的患病率高于未达到治疗水平患者。全身使用肾上腺素能制剂也可以降低食管下段括约肌张力，出现反流[16]。
3．迷走神经反射
患病时，哮喘患者的迷走神经反应性增加，因此自主神经调节紊乱可引起食管下括约肌的张力降低从而引起胃食管反流。哮喘时胸内压改变可以使迷走神经功能紊乱，支气管痉挛、肺过度充气和过度充气对肺牵张感受器的刺激，反射性引起食管下段括约肌的松弛，使反流发生[17]。
三、临床表现及诊断
临床表现主要表现为刺激性干咳，白天较夜间明显，可能与卧位和睡眠时食管下括约肌为收缩状态，而直立时松弛更易出现反流有关，75%的患者以咳嗽为唯一的症状，无反酸和烧灼感等典型的反流症状。
1．24h食管pH值监测
可以判断存在异常酸性反流并与咳嗽相关，但弱酸反流及酸性反流并碱性反流时也可以出现阴性结果。食管电极的观察指标：（1）总酸暴露时间：24h总位和卧位的pH值＜4的时间百分率。（2）酸暴露频率:pH＜4的次数。（3）连续酸暴露时间：持续时间≥5min的次数和最长反流时间。正常时食管内pH值为5~7，如有过多的酸反流，则食管内pH值下降至4以下。
2．LES压力监测
在食管pH值检测时，可同步行LES压力监测。健康人静止时LES压力为2~4kPa，LES压力与胃内压力之比＞1。当静止时LES压力≤1.3kPa或LES与胃压力比＜1，则提示LES功能不全而可能有GERD存在。
3．食管胆汁监测
检测前禁食6h，检测当日停普食，进半流体无渣标准试餐（400mL）监测24h，以胆红素吸收值≥0.14作为异常指标。分析指标包括：吸收值≥0.14的总时间百分比；胆汁反流次数；胆汁反流持续超过5min次数；最长胆汁反流持续时间。
4．24h多通道阻抗监测
阻抗监测是新近用于监测胃食管反流的设备，可以通过监测食管腔内阻抗和pH值变化，了解反流物的物理特性和pH值，从而区分液体反流和气体反流、酸性反流、弱酸反流与非酸反流，能发现24h pH监测无法发现的反流（如弱酸、非酸反流），提高了监测敏感性。
四、治疗
GERD仍以内科治疗为主，调节饮食和生活方式，包括高蛋白低脂饮食，少食多餐，减轻体重，睡前禁食，避免辛辣刺激食物，忌饮酒等，避免咖啡和巧克力等松弛食管下端括约饥的食物。外科手术是对内科治疗的补充，但治疗仍存争议。
1．H2受体阻滞剂
可有效地抑制夜间胃酸分泌，而对正常的餐后酸分泌影响小，对胃的排空和LESP无作用。雷尼替丁300mg/d治疗GER症状明显的非过敏性哮喘，第8周结束时，临床症状及肺功能明显改善；在慢性咳嗽患者中，70%~80%的患者咳嗽症状消失。
2．质子泵抑制剂
是治疗GER最有效的药物，常用药有奥美拉唑、兰索拉唑，减少超过80%的酸反流，治愈80%~85%的食管炎患者。治疗哮喘合并GER患者也有很好的疗效，可使哮喘症状改善，减少支气管扩张剂的用量[18]。
3．胃肠动力促进剂
西沙比利作用于全胃肠道，增加胃窦收缩力，加速胃排空，增加LESP及远端食管张力性蠕动，减少胃酸与食管的接触时间[19]。
4．外科手术
有严重咳嗽而内科治疗无效的GERD可以考虑试用手术治疗。内镜下治疗GERD包括内镜下胃壁折叠全层缝合术，针式射频消融术以及向食管下端注射能凝固为海绵样物质等。通过手术增强GERD患者的食管下端括约肌张力，恢复食管下端和胃之间的有效屏障，以减少或消除反流的发生[20]。但内镜治疗尚有许多问题未得到解决，包括远期疗效、患者的可接受性和安全性等。
五、小结
胃食管反流和哮喘这两种病在生活中十分常见，同时这两种疾病在发病机制上相互影响，这一恶性循环可致胃食管反流进行性加重和顽固性哮喘加重。本文通过对胃食管反流与哮喘相互作用机制的具体分析研究，诊断与治疗，让临床医生更加清晰地了解此病从而加强工作效率，从而提高患者的生活质量。
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