热成形术治疗难治性支气管哮喘
2015/06/03
王沁雪 黄茂
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）210029
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）210029
支气管哮喘（简称哮喘）是一种伴有气道高反应性的慢性炎症性疾病，其特点为广泛而多变的气流受限，可自发或用药后缓解。哮喘大致分为过敏性和非过敏性哮喘，后者往往由呼吸道感染、药物（阿司匹林和非甾体抗炎药）、化学物质或胃食管反流等引起，也可以存在不同类型重叠的哮喘。重度难治性哮喘见于约10%的哮喘患者，这类患者发病频繁且症状严重，明显影响生活质量，增加经济负担，且消耗大量医疗资源。传统的治疗哮喘的药物可以通过松弛气道平滑肌缓解气道痉挛，但不能阻止气道炎症继发的气道重塑（包括气道平滑肌增生等）及所致的气流受限。近年来支气管热成形术（bronchial thermoplasty，BT）作为一种难治性哮喘新的治疗方法，正逐渐被人们认识。现有的临床研究表明，BT治疗后肺功能改善，生活质量提高，哮喘得到控制，急救药物用量减少，BT组完全停用OCS的患者在数量增多，急性发作次数减少。2010年4月，支气管热成形术已得到美国FDA许可。2011年9月，支气管热成形术已在欧洲被批准用于使用最高级别治疗仍无法控制的18岁及以上重度持续性哮喘患者。
1、病理生理基础
气道壁由内皮、基底膜、平滑肌三层组成。慢性哮喘患者普遍存在广泛的气道重塑，包括内皮杯状细胞增生，黏液分泌增多，平滑肌细胞肥大、增生等，引起气道壁的增厚[1]。气道平滑肌是多种炎症介质引起支气管收缩的主要效应器，并可以通过产生细胞因子及趋化因子进一步促进炎症的发展[2]。重度哮喘患者中，平滑肌束增多增粗，同时累及较大的气道及呼吸性细支气管和肺泡管[3]。由于气道重塑导致的管壁增厚可引起对气流的阻力明显增大，故减少气管平滑肌束可以减少气道痉挛及气流受限。BT可被应用于减少中央和外周气道的平滑肌束，以缓解气道狭窄和其引起的相关症状。
2、Alair支气管热成形系统
Alair系统是唯一被FDA认证的用BT操作的系统，其由控制器系统（包含射频控制器、脚踏开关、回流电极）（图1）和Alair导管（包含一个可扩展的篮状4臂电极及按压控制手柄）（图2）组成。
图1 Alair控制器系统
图2 Alair导管
一次性无菌柔性导管直径1.5mm，用于外径4.9-5.2mm、工作通道直径至少2mm的支气管镜，更大外径的支气管镜可能影响对小气道的处理故不推荐使用。导管末端的4臂电极可呈篮状展开，可与直径3-10mm气道内壁接触，导管近端连接控制器，控制器同时连接脚踏开关及贴在患者躯干上用于回流的电极。预先设定温度为65℃、产热时间为10s，踩下脚踏开关后，控制器发送相应的射频能量至导管电极，同时4臂电极内有对温度及热能敏感的探测原件，可将探测到的数据反馈给控制器。
3、治疗前准备
美国FDA批准BT用于18岁及以上，应用吸入型糖皮质激素（ICS）及长效β２受体激动剂（LABA）控制不佳的重度持续哮喘患者的治疗。适应症及禁忌症见表1[4]。在进行BT治疗之前，医师需对患者进行仔细的临床评估。为了安全的进行BT治疗，患者需处于哮喘缓解期，没有增加吸入急救药物的次数，操作前两周内无急性发作、无感染。符合条件的患者在BT术前3天、手术当天及术后1天需接受50mg/天的强的松治疗以减少BT后炎症反应。手术当天患者吸入支气管舒张剂后的FEV1需在已有记录基线值的10%以内，且血氧饱和度需在90%以上[5]。
表1 BT的适应症及禁忌症
在行BT操作之前，患者应使用短效支气管扩张剂及抗胆碱能药物，通常为阿托品（0.4-0.6mg IV/ IM）或格隆溴铵（0.2-0.4mg IV/ IM）。沙丁胺醇或其他SABA应通过喷雾器（2.5-5.0mg）或定量吸入器（4-8喷）使用。操作前常规对咽喉部进行局部麻醉。术中需适度使用镇静药物，优选快速起效、易于泵入并且可以逆转的咪唑安定和芬太尼，必要时可选用丙泊酚，或行全身麻醉下BT。由于整个操作过程常持续45min至1h，镇静药物的用量常多于一般支气管镜活检。操作过程中为防止气道内燃烧，应使患者吸氧浓度低于40%。
4、BT操作过程
BT操作应该由有经验的支气管镜专职医师及哮喘专家协作完成。治疗过程分为三个阶段，每隔三周一个阶段：第一阶段处理右下肺叶，第二阶段处理左下肺叶，第三阶段处理两肺上叶。考虑到可能引起中间段支气管狭窄、阻塞、塌陷，并继发肺不张，右肺中叶综合征，故右肺中叶一般不处理[6]。在每个阶段的治疗中，操作者需对整个气管支气管树进行仔细探查，继而制定系统有序的治疗方案。操作中一般由远端至近端处理所有可见的直径3mm及以上的气道，保证每条气道都得到治疗（仅治疗一次），肺段及肺叶支气管通常在最后被治疗。在行第二、第三阶段治疗之前，需观察以前接受过治疗的气道是否已完全愈合，如果气道仍有红肿或气道内仍有较多黏液分泌物，下一阶段的治疗则需要被推迟。
行BT治疗时，当支气管镜进入预定治疗的气道后锁定视野，将导管经工作通道送至可见气道的最远端，注意不要扭转导管以防影响电极工作，按下触发器使电极呈篮形展开并与气道壁接触（图3），踩下脚踏释放射频能量，并可以听见控制器系统发出的提示音。注意不要过度展开电极，否则会导致电极翻转而不是展开。如果电极未与气道壁完全接触，控制器将发出不同的提示音，示意微调支气管镜及电极方向以保证良好的接触。当咳嗽等引起电极从气道壁上脱落时，系统会自动断电以保证安全。射频能量释放结束后电极收缩，导管向后退出5mm ，再次重新打开电极篮重复上述操作，每一次操作保证密切相连但不重复（图4）。每一阶段的治疗持续45min至1h，共计需释放能量达100次。
图3 电极在气道内展开与气道壁接触
图4 导管在气道内工作过程
5、治疗后评估
进行完BT治疗之后，患者按照行支气管镜下活检后常规行监护，由于BT操作时间长，镇静药物用量多于支气管镜活检检查，故术后需要更长时间恢复。肺部听诊需在术后及出院前重复进行。待患者从镇静中清醒后， BT治疗后需行肺功能检查，吸入支气管舒张剂之后FEV1达到或超过治疗前80%的患者才可以出院。若患者术后恢复不如预期，则需继续留院观察。医师需在病人出院告知其有哮喘症状加重的可能，需按处方服用强的松。患者在BT术后24-48h常出现咳嗽、气喘、胸闷、呼吸困难加重等症状，但可以通过使用支气管扩张剂，及必要时的全身激素治疗缓解，并在术后1周内明显好转。医师需在术后24h、48h、1周对患者进行电话随访，评估其临床症状。术后2-3周时需至门诊评估病情以及确定是否可以按期行下一阶段治疗[5]。
6、小结
支气管热成形术为18岁及以上传统药物治疗难以控制的重度难治性哮喘患者提供了一种新的治疗选择。临床研究表明BT可以改善哮喘症状，减少急性加重并降低哮喘相关医疗支出，显著改善患者的生活质量。现有临床经验亦表明BT是一种安全的、良好耐受的支气管镜下操作。但BT也存在治疗费用较高、治疗后可能存在短期病情加重等缺点，故选择合适的患者结合良好的术前术后管理对于获得理想的疗效至关重要。对于BT疗效的持久性及远期不良反应等评估仍待进一步研究。
参考文献：
1. Cox PG, Miller J, Mitzner W, Leff AR (2004) Radiofrequency ablation of airway smooth muscle for sustained treatment of asthma: preliminary investigations. Eur Respir J 24: 659-663.
2. Berger P, Girodet PO, Begueret H, Ousova O, Perng DW, et al. (2003) Tryptase-stimulated human airway smooth muscle cells induce cytokine synthesis and mast cell chemotaxis. FASEB J 17: 2139-2141.
3. Sutherland ER, Martin RJ, Bowler RP, Zhang Y, Rex MD, et al. (2004) Physiologic correlates of distal lung inflammation in asthma. J Allergy Clin Immunol 113: 1046-1050.
4. Castro M, Rubin AS, Laviolette M, Fiterman J, De Andrade Lima M, et al. (2010) Effectiveness and safety of bronchial thermoplasty in the treatment of severe asthma: a multicenter, randomized, double-blind, sham-controlled clinical trial. Am J Respir Crit Care Med 181: 116-124.
5. Mayse ML, Laviolette M, Rubin AS, et al. (2007) Clinical pearls for bronchial thermoplasty. J Bronchol 14: 115-123.
6. Banyai A (1974) The middle lobe syndrome and its quasi-variants. Chest 65: 135.
进行完BT治疗之后，患者按照行支气管镜下活检后常规行监护，由于BT操作时间长，镇静药物用量多于支气管镜活检检查，故术后需要更长时间恢复。肺部听诊需在术后及出院前重复进行。待患者从镇静中清醒后， BT治疗后需行肺功能检查，吸入支气管舒张剂之后FEV1达到或超过治疗前80%的患者才可以出院。若患者术后恢复不如预期，则需继续留院观察。医师需在病人出院告知其有哮喘症状加重的可能，需按处方服用强的松。患者在BT术后24-48h常出现咳嗽、气喘、胸闷、呼吸困难加重等症状，但可以通过使用支气管扩张剂，及必要时的全身激素治疗缓解，并在术后1周内明显好转。医师需在术后24h、48h、1周对患者进行电话随访，评估其临床症状。术后2-3周时需至门诊评估病情以及确定是否可以按期行下一阶段治疗[5]。
6、小结
支气管热成形术为18岁及以上传统药物治疗难以控制的重度难治性哮喘患者提供了一种新的治疗选择。临床研究表明BT可以改善哮喘症状，减少急性加重并降低哮喘相关医疗支出，显著改善患者的生活质量。现有临床经验亦表明BT是一种安全的、良好耐受的支气管镜下操作。但BT也存在治疗费用较高、治疗后可能存在短期病情加重等缺点，故选择合适的患者结合良好的术前术后管理对于获得理想的疗效至关重要。对于BT疗效的持久性及远期不良反应等评估仍待进一步研究。
参考文献：
1. Cox PG, Miller J, Mitzner W, Leff AR (2004) Radiofrequency ablation of airway smooth muscle for sustained treatment of asthma: preliminary investigations. Eur Respir J 24: 659-663.
2. Berger P, Girodet PO, Begueret H, Ousova O, Perng DW, et al. (2003) Tryptase-stimulated human airway smooth muscle cells induce cytokine synthesis and mast cell chemotaxis. FASEB J 17: 2139-2141.
3. Sutherland ER, Martin RJ, Bowler RP, Zhang Y, Rex MD, et al. (2004) Physiologic correlates of distal lung inflammation in asthma. J Allergy Clin Immunol 113: 1046-1050.
4. Castro M, Rubin AS, Laviolette M, Fiterman J, De Andrade Lima M, et al. (2010) Effectiveness and safety of bronchial thermoplasty in the treatment of severe asthma: a multicenter, randomized, double-blind, sham-controlled clinical trial. Am J Respir Crit Care Med 181: 116-124.
5. Mayse ML, Laviolette M, Rubin AS, et al. (2007) Clinical pearls for bronchial thermoplasty. J Bronchol 14: 115-123.
6. Banyai A (1974) The middle lobe syndrome and its quasi-variants. Chest 65: 135.
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