哮喘免疫治疗的新进展
2015/06/03
张嘉祥 黄茂
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）210029
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）210029
哮喘是世界上最常见的慢性疾病之一。随着对哮喘发病机制、尤其是气道慢性炎症机制的深入了解，哮喘治疗已取得很大进展。在目前众多的治疗中，吸入糖皮质激素，短效、长效β2受体激动剂（SABAs and LABAs）是现在被哮喘管理指南推荐的主要的治疗方案。有观点认为，系统和黏膜变应原特异免疫治疗，鉴别关键的驱动Th2细胞极化的细胞因子及其受体，清晰的认识白细胞募集和信号传导的途径可以解决过敏性疾病的流行。此对哮喘免疫治疗的最新进展作一介绍。
变应原特异免疫疗法
变应原特异免疫疗法（SIT）是一种免疫修饰治疗，现已被推荐为治疗过敏性鼻炎，毒液过敏，某些药物过敏、过敏性支气管哮喘。SIT可以增加过敏原特异性IgA和IgG4抗体水平，并使变应原特异性IgE抗体水平下降；也可诱导CD4+CD25+FOXP3+的调节型T细胞，产生高水平的IL‑ 10 和（或） TGFβ，这两种细胞因子被认为可以减轻变应原特异性Th2反应。IL‑ 10可抑制肥大细胞，嗜酸性粒细胞和T细胞反应，多效型的TGFβ可以维持多种自我耐受的T细，包括调节型T细胞。
皮下注射免疫治疗（SCIT）包括常规的皮下注射变应原提取物或重组变应原递增作用诱导耐受，根据递增方案所需时间从几天到几个月不等。通常的方案是建立阶段（包括每周注射），接着是维持阶段（包括每月注射）。一旦诱导耐受，可以维持几年而且不需要进一步治疗。皮下注射免疫治疗的副作用是过敏反应，发生率0.1‑5%。增强效应，减少副反应是SCIT的目标，包括T细胞反应肽，低变应性重组变应原，化学修饰变应原（类变应原），更换佐剂比如用酪氨酸或者磷酸钙代替铝剂，并入免疫调节剂比如单磷酰脂质A,或者把变应原包被入纳米颗粒。通过附着CpG寡核苷酸序列纯化变应而增强效应并减少副反应，似乎是一种特别有前途的方法，比如最新报道新型豚鼠变应原结合物。
口腔黏膜给予变应原（SLIT,射下免疫治疗）是最近才被接受的免疫治疗方法。虽然SLIT需要更高剂量的变应原，但副作用非常轻微，这种治疗方法更适合儿童。一些临床试验和META分析显示SLIT能有效治疗草地花粉、橄榄、豚草等产生的过敏，以及与屋尘螨和猫过敏相关的过敏性鼻炎。但是，SLIT的治疗收益小于经典的糖皮质激素和抗组胺药。
抗IgE治疗
Hannah Gould andBrian Sutton认为IgE可以增加树突状细胞（DC）摄取的变应原，并激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放炎性介质。特异性结合IgE C3结构域的IgG抗体可以阻断IgE与FcεRI (and FcεRII, CD23)的结合，从而抑制变应原诱导的炎症反应。奥马珠单抗是人源性的IgE特异性的，非过敏的IgG1，已经被用于治疗重症变应性哮喘。由IgE介导的控制不佳哮喘患者的临床试验显示每周2-4次皮下注射奥马珠单抗（剂量根据病人血清IgE水平和病人体重）可以改善患者的症状，并且可以减少患者吸入糖皮质激素的使用量。RP01，是一种新型的肽疫苗，它可以激活免疫，引出长期的保护性的IgE抗体。RP01目前才进入变应原哮喘治疗的Ⅱ期临床试验。鲁昔单抗，是低亲和力IgE 受体FcεRII的特异性抗体，可以减少外周循环 IgE 的水平，并已经通过了轻中度变应性哮喘的Ⅰ 期试验。
肥大细胞抑制剂
肥大细胞稳定剂色甘酸二钠（SCG）和奈多罗米钠分别在1968年和1984年首次被用与治疗哮喘。吸入这两种药可以抑制上下气道以及结膜的变应原诱导的早晚期炎症反应。另一个新发现的肥大细胞表面靶标是CD63,它是四次跨膜蛋白超家族成员。SRC酪氨酸激酶FYN和LYN是重要的调控分子，由FcεRI诱导产生。一种新型的抑制肥大细胞激活的机制是使传导FcεRI信号的SYK失活。2,4二氨基嘧啶(R112)是基于细胞的，高通量的筛取可以抑制IgE信号通路的小分子，是肥大细胞的SYK的可逆性抑制剂。干细胞因子（SCF）与酪氨酸激酶受体KIT的相互作用是肥大细胞生成、增殖、存活、归巢和粘附，以及IgE诱导肥大细胞脱颗粒产生细胞因子的必要条件。甲磺酸伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼是酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗BCR-ABL表达的白血病和胃肠道肿瘤，也可以抑制变异型KIT ，从而诱导肥大细胞的凋亡，因此可以用于治疗某些系统性肥大细胞增多症。
基于Th1／Th2细胞失衡的免疫治疗
哮喘的发病机制比较复杂，是一种气道非特异性炎症性和免疫性疾病，存在免疫调节异常，其中Th1／Th2细胞失衡起着重要作用。Th 2细胞免疫反应异常增强，Th2细胞因子分泌增多,而Th1细胞免疫反应异常减弱，伴随着一系列细胞因子产生异常，导致气道慢性变态反应性炎症。调节Th1细胞因子活性或抑制Th2细胞免疫反应，使其恢复正常的Th1／Th2细胞比例成为近年来哮喘治疗的新策略。 Th2细胞通过释放白细胞介素4(IL-4)和IL-5等细胞因子， 促进支气管黏膜嗜酸粒细胞(EOS)的聚集以及血清免疫球蛋白E(IgE)的产生。而Th1细胞分泌的抗炎因子IFN-γ在气道炎症和免疫反应中发挥重要作用，能对抗Th2细胞的作用，抑制Th2细胞增殖，抑制Th2细胞释放IL-4和IL-5等细胞因子，拮抗IL-4所致的IgE合成，使B淋巴细胞分泌IgE减少，防止抗原导致的EOS和T淋巴细胞在肺组织的聚集。IFN-γ抑制哮喘炎症反应的免疫调节机制包括：①促使Th0细胞向Th-1细胞分化，抑制其向Th 2细胞分化；②抑制Th 2细胞的活性，减少IL-4、IL-5、IL-9和IL-13等细胞因子的分泌，从而抑制EOS在气道周围炎性浸润，降低气道的反应性；③抑制IL-4诱导的IgE合成和IgE高亲和性受体的表达，并抑制IL-4诱导的MHCII类分子的表达；④激活CD8+抑制性T细胞，从而抑制Th 2细胞反应过度；⑤抑制中性粒细胞的浸润；⑥抑制成纤维细胞的增生及胶原合成，促进受损的肺泡上皮修复。
IL-4 IL-4和IL-13在B细胞的免疫球蛋白同种型转换产生IgE过程中发挥着至关重要的作用，而IL-4单独是维持Th2细胞表型的重要细胞因子，所以IL-4,IL-13是哮喘免疫治疗的重要靶标。可溶性 IL-4 受体（sIL-4R）就可以预防肺功能下降（在严重哮喘患者的缓解期病人停用糖皮质激素吸入可引起肺功的下降），每周吸入sIL-4R，持续 l2 周以上有利于喘的控制。
IL-13 IL-13的作用包括：①调节IgE的产生；②嗜酸性粒细胞炎症；③气道平滑肌增生；④杯状细胞增生及粘液分泌；⑤单核细胞、巨噬细胞、T细胞的气道募集。因此，IL-13在过敏和哮喘中发挥重要作用。IL-13也是哮喘免疫治疗的重要靶标。IL- 13Rα2可以强有力的抑制IL-13的作用。在小鼠模型中，使用可溶性的IL- 13Rα2能成功选择性阻滞IL-13的作用，并能逆转变应原致敏小鼠的气道高反应和粘液分泌。拮抗IL-13的作用还能通过注射可溶性IL-13受体或者IL-13R特异性单克隆抗体。IL-13特异性单克隆抗体CAT-354在治疗34名中度哮喘患者已经完成I期实验。
IL-5 IL-5是由Th2型细胞分泌的细胞因子，对气道慢性炎症的主要效应细胞EOS分分化、成熟、粘附、浸润及凋亡具有独特作用。因此抗IL-5制剂（包括抗IL-5抗体和IL-5受体拮抗剂）可能成为治疗哮喘的一种方法。目前已研制成功供人体使用的抗IL-5抗体SC55700，正在进行临床验证。IL-5受体拮抗剂Retinoic Acid可选择性抑制骨髓祖细胞表面IL-5受体表达，进而抑制EOS的气道浸润。
IL-9 IL-9特异性单克隆抗体（MEDI-528）已在健康志愿者成功通过了I阶段剂量试验。MEDI-528治疗有症状中重度持续性哮喘患者的Ⅱ期临床试验症状进行中。
IL-12 IL-12是在树突状细胞和T细胞水平促进Th1分化的重要细胞因子。rIL-12 和rIFN-1可抑制气道肥大细胞的聚集与哮喘发作。同时研究证明，IL-12 具有免疫佐剂作用。Kim 等OVA-IL-12 融合蛋白免疫小鼠，结果致敏小鼠的IL-4和IgE 合成减少，Th1 型CKs 表达提高，非抗原特异性的T 细胞增殖。
IFN-γ IFN-γ可抑制Th2 细胞，减弱过敏反应性炎症，研究发现雾化吸入IFN-γ可以抑制抗原接触诱发的EOS 炎症反应，抗原递呈细胞与T 细胞相互作用中B7 家族协同刺激信号分子B7-DC 可以通过IFN-γ调节小鼠的哮喘反应。IFN-γ可能对于那些糖皮质激素反应性差的重症哮喘病人治疗有益。IFN-γ是否影响IgG 的产生尚有争议，其对哮喘的疗效也需进一步研究。
IL-10 I L-10主要是由Tho和Th 2细胞在激活状态下分泌的一种细胞因子，具有多向性生物活性的免疫抑制作用，其生物效应表现在抑制B7-CD28依赖的T细胞释放IL-5；通过单核-巨噬细胞和中性粒细胞广泛下调炎症前cKs的合成；抑制抗原驱动的E0s或T细胞聚集和活化；抑制肥大细胞释放IgE依赖的细胞因子；阻止EOS释放粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子(GM-cSF)，加速EOS的死亡；对Th1／Th2细胞的活化、增殖有调节作用，抑制Th2细胞诱导的气道炎症和高反应性，从而对哮喘的发病起着观显的抑制作用。因此IL-10可抑制T淋巴细胞、巨噬细胞和EOS的功能，阻断多种炎症细胞因子的合成和释放，抑制炎症的发生和发展，降低气道高反应，对治疗哮喘可能有较好的应用前景。
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