抗胆碱能药物在哮喘治疗中的应用
2015/06/03
朱雯 黄茂
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）210029
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）210029
抗胆碱能药物通过阻断气道内的毒蕈碱受体（M受体）而达到舒张气道平滑肌的作用。吸入抗胆碱能药物能够改善COPD患者的肺功能，减少急性加重次数，目前已成为COPD患者使用最广泛的支气管舒张药。然而，支气管哮喘（简称哮喘）的气道阻塞是多因素造成的，抗胆碱能药物在哮喘治疗中的有效性和安全性尚无定论。但近期研究结果显示，长效抗胆碱能药物噻托溴铵可在吸入糖皮质激素（简称激素）治疗的基础上，进一步提高哮喘患者的肺功能、改善哮喘症状，2015年GINA已推荐其为第4、5 级治疗方案的药物选择。
一、抗胆碱能药物的药理学机制
气道内的副交感神经张力增高可诱导支气管平滑肌收缩，管腔黏液分泌增加，或纤毛活动下降。这些效应是通过分布在气道内的M1和M2受体介导的。而位于副交感神经节后纤维的M2受体是一种自身受体，可以负反馈性地抑制神经末梢释放乙酰胆碱(Aeh)，阻断M2受体可增加Aeh的释放。因此，理论上选择性地阻断M1和M3受体，可以达到最佳的副交感神经抑制作用。
M1受体分布于气道中的副交感神经节，发挥调控神经节传导的功能。M1受体通过易化神经传导，增强胆碱能反射性支气管收缩，因此阻断M1受体可产生支气管舒张效应。M2受体位于胆碱能神经末梢，阻断M2受体会增加Aeh释放而导致支气管收缩反应，这可能是在使用非选择性M受体阻断剂异丙托溴铵后，某些病例出现矛盾性支气管收缩的原因。M3受体在整个气道(包括外周气道)的平滑肌上都有表达，可以调节胆碱能神经刺激和胆碱能激动剂引起的支气管收缩反应，也调控胆碱能激动剂引起的黏液分泌反应。因此，阻断M3受体是COPD或哮喘抗胆碱能治疗的主要目标。
抗胆碱药物中，异丙托溴铵在哮喘急性发作时应用最为广泛。雾化吸入异丙托溴铵后3 ～ 30min 起效，60 ～ 90min 达高峰，持续 4 ～ 6h。异丙托溴铵半衰期只有 0.3h，每日需 3 ～ 4 次给药。噻托溴铵是一种长效的抗胆碱药物，与异丙托溴铵相似，噻托溴铵也是一种季铵化合物，因此全身吸收量非常有限。与异丙托溴铵不同的是，它从 M1、M3胆碱受体复合物上解离的速度要比从 M2胆碱受体复合物上解离的速度慢 3.5 倍和 8 倍。因此噻托溴铵能减少因 M2胆碱受体阻断而导致的支气管收缩、唾液分泌和瞳孔散大等不良反应。一次给药后，噻托溴铵舒张气道作用＞ 24h，甚至可达到 48h。它与 M3受体复合物半衰期为 35h。由此可见，噻托溴铵具备两个重要特性，一是能够与介导气道平滑肌收缩的M受体特异性结合，二是药效持续时间长，适合每日1次给药。但噻托溴铵起效较慢，不能用于哮喘急性发作的控制。
胆碱能通路在调节动物的急性支气管反应方面具有重要作用，许多机械性、化学性和免疫性刺激能够通过迷走神经通路引起反射性支气管收缩。抗胆碱能药物可抑制反射性胆碱能支气管收缩。但不能有效地抑制组胺和白三烯等炎性介质对支气管平滑肌的直接效应，这可能是抗胆碱能药物对哮喘的支气管舒张作用不如β2-受体激动剂的原因。
二、抗胆碱能药物治疗哮喘的临床价值
1．稳定期哮喘：短效的吸入型抗胆碱能药物异丙托溴铵用于气道疾病(包括哮喘)的治疗已有数十年的历史。早期的一些研究结果显示，与单独使用β2-受体激动剂相比，联合使用异丙托溴铵并不能明显改善哮喘和COPD患者的肺功能和症状，而对于单纯的哮喘患者，异丙托溴铵的支气管舒张作用远不如β2-受体激动剂。因此，临床上往往选择抗胆碱能药物治疗COPD，选择β2-受体激动剂治疗哮喘。
2．急性哮喘发作：β2-受体激动剂是急性严重哮喘初始治疗的首选支气管舒张剂。一些临床研究和荟萃分析结果提示，联合应用异丙托溴铵的初始治疗，可以更加迅速和显著地改善肺功能，并且能够缩短急诊室的留观时间。Rodrigo和Castro-Rodriguez对2005年4月以前的32项随机对照试验(总病例数3611例)进行了荟萃分析，结果显示早期联合应用吸入异丙托溴铵与β2-受体激动剂可显著改善肺功能，使儿童和成人急性严重哮喘的人院率减少30％，中重度气道阻塞(FEV1<70％预计值)患者获益更多。目前大多数文献都推荐联合吸入β2-受体激动剂与异丙托溴铵作为急性中重度哮喘的联合治疗。但需要强调的是，由于起效相对缓慢，异丙托溴铵不能作为唯一的支气管舒张剂用于急性哮喘的治疗。此外，大约20％的哮喘患者会对β2-受体激动剂产生较为严重的不良反应，这部分患者尤其适用抗胆碱能药物。
3．中重度持续哮喘：很多成年哮喘患者在接受低～中剂量吸入激素治疗后，症状仍不能得到完全控制。对于这部分患者，哮喘指南推荐增加激素用量或联合使用长效β2-受体激动剂（LABA）。然而，吸人激素具有相对平坦的剂量反应曲线，成倍增加激素用量，肺功能只有小幅改善或无改善。加用LABA可取得更好的临床疗效，但近年来美国食品药品管理局（FDA）和一些哮喘领域的专家提出了LABA单独长期用于哮喘治疗的安全性问题。基于上述原因以及哮喘患者的异质性，筛选哮喘的替代控制药物便引起了更多关注。
Celb等进行的一项随机、双盲、交叉研究显示，异丙托溴铵联合沙丁胺醇能更有效地改善肺功能，支气管舒张效应持续时间更长。已知胆碱能副交感神经张力是维持静息状态下正常气道管径的重要因素，在哮喘发病过程中这一因素可能是增加的，β2-受体激动剂与异丙托溴铵联合使用能获得更好的支气管舒张效果，可能与此有关。
长效抗胆碱能药物噻托溴铵的作用持续时间超过24 h，2004年被FDA批准用于治疗COPD。在美国，临床上已经有医师开始用噻托溴铵替代LABA（例如沙美特罗和福莫特罗）用于低剂量吸入激素治疗下仍有症状的哮喘患者。针对此类哮喘患者，2010年9月Peters等进行了一项纳入210例病例的随机、双盲、三交叉的临床试验。研究结果显示，联合噻托溴铵治疗组的PEF和FEV1改善、哮喘症状评分、哮喘控制天数等均明显优于吸入激素剂量加倍组；总体治疗效果与联合沙美特罗治疗组相当，而使用支气管舒张剂前FEV1改善甚至优于联合沙美特罗治疗组。但是，由于该项研究纳入病例数较少，治疗时间短，无法评价其对急性发作的影响，更无法评价长期治疗的安全性问题。
三、抗胆碱能药物的不良反应及安全性评价
目前批准使用的吸入型抗胆碱能药物普遍具有良好的耐受性。临床上此类药物最常见的不良反应是口干，但一般不需停药。一个比较严重但很少发生的异质性不良反应是矛盾性支气管痉挛。据报道，接受抗胆碱能药物治疗的患者大约有0.3％会发生这一不良反应，若患者在吸入用药1h内出现喘息、胸闷或呼吸困难加重，应中断药物治疗。抗胆碱能药物可能出现的阿托品样不良反应包括肺的黏液纤毛功能下降、尿潴留和眼压升高，但在异丙托溴铵和噻托溴铵的临床应用中均未发现。但是上述药物滴入眼内都可以导致瞳孔扩大和视物模糊，这种效应在噻托溴铵持续时间更长，并且有可能加重急性青光眼。
噻托溴铵的治疗风险是否低于LABA是令人关注的一个重要问题。根据迄今为止样本量最大、观察时间最长、能够评价COPD患者使用噻托溴铵安全性的临床试验UPLIFT，FDA认定目前的研究数据并不能说明噻托溴铵可增加卒中、心脏事件以及死亡的风险。
综上所述，短效的抗胆碱药物异丙托溴铵联合速效 β2肾上腺素受体激动药能更有效地控制急性哮喘发作症状，降低住院率。而长效噻托溴铵可用于按指南推荐的一线用药仍不能达到完全控制的慢性哮喘患者的治疗，它可减少口服或吸入激素用量，和激素合用的效果与长效 β2肾上腺素受体激动药沙美特罗无显著性差异。支气管哮喘发病机制相当复杂，抗胆碱药物作为支气管扩张药之一，在将来的哮喘治疗中会占有重要地位。
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